[发明专利]用于反义寡核苷酸递送的脂质纳米颗粒组合物

说明书

本发明描述了脂质纳米颗粒组合物，其包含与聚合物缀合的大分子和靶向剂。该组合物可包含治疗剂。所述治疗剂可以是反义寡核苷酸(ASO)。示例性ASO靶向编码Akt‑1之核酸的一部分并且调节Akt‑1的表达；或者靶向编码HIF‑1之核酸的一部分并且调节HIF‑1的表达。本发明还描述了包含与聚合物缀合之大分子和治疗剂的脂质纳米颗粒组合物，所述治疗剂是ASO，例如靶向编码Akt‑1之核酸的一部分并且调节Akt‑1之表达的ASO；或者靶向编码HIF‑1之核酸的一部分并且调节HIF‑1之表达的ASO。本发明还公开了药物制剂、制备所述脂质纳米颗粒的方法和使用所述脂质纳米颗粒的方法，例如用于治疗癌症。

相关申请

本申请要求于2012年5月23日提交的美国临时申请No.61/650,729和2013年3月14日提交的美国临时申请No.61/784,892的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

关于联邦资助研究的声明

本发明在美国国立卫生研究院授予的资助号R01CA135243、DK088076和CA152969的政府支持下作出。政府享有本发明的某些权利。

序列表

本申请包含序列表，其已通过EFS网以ASCII形式提交，并且通过引用整体并入本文。所述ASCII拷贝创建于2013年5月23日，命名为41890-349711_SL.txt，并且大小为3,404字节。

技术领域

本公开内容描述了可用于递送核酸的脂质纳米颗粒及相关的化合物。

背景技术

siRNA及其他治疗性寡核苷酸的递送是限制其临床转化(translation)之潜能的主要技术挑战。

脂质体是由一个或更多个脂质双层构成的囊泡，其能够在水性核心内携带亲水分子或者在其脂双层内携带疏水分子。脂质纳米颗粒(LN)是用于描述亚微米范围的基于脂质之颗粒的通用术语。它们可具有脂质体的结构特征和/或具有作为替代的非双层型结构。通过LN经全身途径递送药物需要克服若干生理屏障。网状内皮系统(RES)可负责从循环中清除LN。LN一旦逃离血管系统并达到靶细胞，即通常通过内吞作用而被摄取，并且必须在酸性内体条件中降解之前将药物释放到胞质中。

在制备LN时必须考虑ζ电位或表面电荷。对于全身递送而言，LN的ζ电位通常不应过于正或过于负。带有过多正电荷的LN倾向于与靶细胞和循环血浆蛋白非特异性地相互作用，并且可引起细胞毒性。或者，带有过多负电荷的LN不能有效并入同样带负电的核酸中，而且可引起RES介导的迅速清除，从而降低治疗效力。中性至带有适度电荷的LN最适于体内药物和基因递送。

LN构成了用于递送传统治疗性化合物和基于核酸之治疗剂的有前景的平台。使用LN配制的药物通常可在体内表现出优越的药代动力学(PK)特性，例如血液循环时间提高和由于增强的透性和滞留(EPR)效应在实体瘤处的积累提高。此外，LN可在表面包被聚乙二醇以降低由血清蛋白引起的LN的调理作用以及所导致的RES介导的摄取。LN还可用细胞特异性配体包被以提供靶药物递送。