[发明专利]免疫上有用的精氨酸盐

说明书

相关申请

本申请要求2012年3月7日提交的的美国临时申请61/608,011的权益，其完整内容通过引用纳入本文以用于所有目的。

技术领域

本发明涉及免疫增强剂化合物的盐形式及其制剂在体内的使用。本发明具体涉及精氨酸盐。

序列表

本申请包含通过EFS-Web提交的序列表，并通过引用全文纳入本文。2013年3月4日创建的ASCII副本命名为54848_SeqListing.TXT，大小为24,989字节。

背景技术

通过先天免疫系统在模式识别受体(PRR)的协助下完成了特定类别病原体的早期检测。该检测病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，且各组成型表达一组种类特异的突变抗性分子，称为病原相关分子模式(PAMP)。

Toll-样受体(TLR)是一种重要的PRR家族并广泛表达在先天免疫细胞上，包括树突细胞(DC)、巨噬细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、内皮细胞和成纤维细胞。TLR对细菌、病毒和寄生虫所共有的保守分子模式具有广谱特异性。

已鉴定到许多不同的TLR。这些TLR结合不同配体并被其激活，所述配体进而定位在不同生物或结构上。免疫增强剂化合物的开发能够在本领域感兴趣的特定TLR中引起反应。

例如，参考文献1公开了一大类作为TLR7激动剂化合物的小分子免疫增强剂(SMIP)。参考文献中还公开了包括这些化合物的免疫原性组合物和药物组合物。

本发明的目的是提供一种具有下文所示式(I)的特异性TLR7化合物的盐形式，其具有改进的特性，如改进的溶解性和光稳定性以及与游离碱相比降低盐的胶凝性质。

发明内容

本发明涉及具有下文所示式(I)的免疫增强剂化合物，所述化合物是人TLR7的激动剂，3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸。

具体而言，本发明涉及式(I)的化合物的精氨酸盐。在对上述化合物的不同盐形式的研究中，出乎意料地发现精氨酸盐在一系列测试标准(如生理pH下的可溶性、产率、光稳定性、抗衡离子的稳定性和热稳定性)中的表现最佳。具体而言，与式(I)的游离碱化合物相比，本发明的精氨酸盐在溶液中表现出改善的光稳定性。

由于式(I)的化合物和精氨酸的多重碱性性质，本发明的盐以多种化学计量(式(I)的化合物和精氨酸抗衡离子的摩尔数)形式存在。例如，式(I)的化合物:精氨酸的化学计量可以是1:1、1:2或1:3。优选地，所述化学计量为1:1。

本发明的盐可以是溶剂化的或非溶剂化的。例如，所述盐可以含水或无水形式存在。所述盐可以一水合物或二水合物形式存在(即包含1或2摩尔的水)。优选地，所述盐是一水合物。

本发明的精氨酸盐可以无定形或结晶固体形式存在。或者，所述盐可以包含无定形和结晶固体的部分结晶固体形式存在。在本发明的一个方面，所述盐基本是无定形的，包含短程有序部分。在一个实施方式中，所述盐的结晶形式表现出至少以下X射线粉末衍射峰，以2Θ；10、14和18.5度表示。所述盐形式可具有与图1所示基本相同的X射线粉末衍射图谱。图1a和1b分别显示了固态中本发明的精氨酸盐的¹³C和¹⁵N NMR谱。

本发明还提供了式(I)的化合物的精氨酸盐以用于治疗。本发明还提供了式(I)的化合物的精氨酸盐在制备用于治疗的药物中的用途。在各种情况下，所述治疗可以是在对象中产生免疫应答的方法。

还提供了在对象中产生免疫应答的方法，包括给予对象本文所述式(I)的化合物的精氨酸盐的步骤。

可以通过使免疫增强剂(尤其是TLR激动剂)吸附至不溶的金属盐(如铝盐)以提高其PK/PD(参见参考文献2)。理想地，化合物的稳定吸附是通过配体交换进行的，所述配体交换经由可调节吸附的吸附部分(如膦酸盐/酯基团)。具有吸附部分的SMIP能够在以吸附形式递送时维持其体内免疫活性，因此改善的PK/PD特性并不是以活性为代价。化合物的吸附表示其具在肌肉内注射位点处有较长的停留时间，从而控制全身暴露的水平。高水平的全身暴露会导致血中生产高水平的促炎细胞因子，所以注射位点处有较长的停留时间可最小化血中促炎细胞因子的生产，从而改善化合物的安全性和/或耐受性。