[发明专利]获得基于莫达非尼的药物组合物的方法、获得的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

莫达非尼是2-[(二苯基甲基)亚磺酰基]乙酰胺，分子式为C15H15NO2S，其结构式为：

背景技术

1970年，法国Lafon制药实验室研发了二苯甲基亚磺酰基衍生物。1986年，对阿屈非尼(Adrafinil)进行了关于治疗发作性睡病的测试，因为胃肠性质、皮疹现象和显著的皮肤过敏问题而被放弃。莫达非尼是自1992年以来在欧洲使用的一种觉醒药物；它提高了觉醒和日间警觉水平，因而目前被规定用于治疗发作性睡病。作用模式未被完全解释，但涉及抑制在视前区腹外侧核的睡眠诱导核处再捕获(recapture)去甲肾上腺素；它也具有α1肾上腺素能激动效果，对谷氨酸传递的积极效果，并且它结合到多巴胺的运载体并降低其再捕获。

莫达非尼以名称Modiodal、Provigil和Alertec进行销售。给药剂量从每天一次服用100mg至每天两次服用200mg不等；在人类中的消除半衰期为约14小时。

莫达非尼以其外消旋形式分布，其具有手性中心，手性中心实际上就是硫原子；然而，存在两个旋光异构体：右旋对映体和左旋形式，这两种形式以外消旋形式等量地先天存在。

在动物中，两种对映体具有相同的药理活性。然而，在人类中，左旋对映体(R)的半衰期为10至14小时；对于右旋对映体(S)，半衰期为3至4小时(参考文献：Wong et al.,J.Clin.pharmacol.,39:30-40(1999)；Wong et al.,J.Clin.pharmacol.,39:281-288(1999)；Robertson et al.,Clin.Pharmacokinet.,42:123-137(2003)(Wong等人，《临床药理学杂志》，1999年，第39期，第30-40页；Wong等人，《临床药理学杂志》，1999年，第39期，第281-288页；Robertson等人，《临床药动学杂志》，2003年，第42期，第123-137页))。

在给药后，R对映体相比外消旋形式将具有更大的AUC和更小的血浆水平差异性。

莫达非尼被用作治疗与具有或不具有僵住的发作性睡病关联的过度日间嗜睡。过度日间嗜睡的特征在于难以保持清醒和在不合时宜的时刻入睡的发生频率增加。根据患者的反应，推荐的初始剂量为每天早上单次服用200mg或者早上和中午两次服用200mg。对于反应不足的患者，可以将剂量增加至600mg。

目前购得的商业形式的问题在于：莫达非尼的持续效果远远超出患者所期望的时间，甚至这种警觉的剩余最后自然扰乱患者的正常睡眠周期，并可能甚至诱发失眠。

莫达非尼也已被成功地用于治疗儿童的ADHD(注意力缺陷多动症)；在所有这些病理中，在临床症状方面观察到强差异性，因此这证明了进行个体治疗调整的必要性。

发明内容

本发明的目的是使患者能够得到一种新口服药用形式的S莫达非尼，相比外消旋形式，其具有增加的生物利用度和缩短的作用持续时间。

本发明的目标之一也是提供一种能够满足强个体间差异性的制剂，因此使能够得到一种允许易于调整给药剂量的同位制剂(homothetic formulation)。

本发明的另一目的是使患者能够得到一种治疗配制剂(therapeutic preparation)，相比外消旋形式和单独给药S对映体，其具有非常快速的治疗效果。

因而，本发明涉及活性成分S莫达非尼的剂量为25至200mg，且优选为50至100mg的以片剂、囊剂或其它胶囊形式呈现的口服治疗形式的S莫达非尼。

本文中提出的制剂是同位的，因此无论给药至患者的剂量如何都是等同的(identical)，这有助于降低早先报道的强差异性。

将被描述的组合物已经被专门研发，以便获得非常快速的体外溶解，并且在每种情况下均大于市场上所销售的形式所获得的溶解。因此，专门研发了一种识别溶解的方法，并且该方法允许选择赋形剂和制造工艺。

现有技术中描述了许多莫达非尼的口服制剂；因而，US 7297346描述了一种莫达非尼组合物，该莫达非尼组合物包括乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲基纤维素钠、PVP、滑石粉和硬脂酸镁。

此组合物使用外消旋形式的莫达非尼，对应于商业制剂Provigil。