[发明专利]雷帕霉素40‑O‑环状烃酯、组合物和方法

说明书

发明领域

本发明涉及雷帕霉素40-O-环状烃酯，含有该酯的组合物，和使用所述化合物和组合物的方法。

发明背景

雷帕霉素是大环三烯化合物，其最初提取自从Easter Island土壤样品分离的链霉菌(吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus))(Vezina et al.,J.Antibiot.28:721(1975)；U.S.Patents 3,929,992；3,993,749)。

已报告设计用来改善其溶解度、稳定性和/或药理学特征的各种雷帕霉素衍生物。参见例如，Adamczyk et al.Lipase Mediated Hydrolysis of Rapamycin 42-Hemisuccinate Benzyl and Methyl Esters,Tetrahedron Letters,Vol.35,No.7,pp.1019-1022,1994，和U.S.Patents 5,258,389,5,665,772,和US 6,440,990。

雷帕霉素及其衍生物主要治疗用途之一是治疗再狭窄。在经皮穿刺腔内冠状动脉成形术(PTCA)之后的再狭窄仍是主要限制(Hamon,M.et al.,Drug Therapy,4:291 301(1998))。在典型的PTCA程序中，通过球囊血管成形术扩展血管阻断区而支架扩展支撑血管壁以保持血管处于扩展直径状态。采用裸金属支架，血管再狭窄可以在3-6个月内发生，或者在超过30％的情况中需要额外干预来将血管恢复到扩展直径。在PTCA之后的再狭窄被认为是内膜增生和血管重塑的双组分过程，所述过程中前者先发生而后者后发生(Hoffman,R.et al.,Circulation,94:1247 1254(1996)；Oesterle,S.et al.,Am.Heart J.,136:578 599(1998))。

为了降低PTCA程序中的再狭窄率，可以用雷帕霉素或雷帕霉素衍生物来包衣支架，其包覆形式允许药物从支架缓慢释放至血管的内皮细胞，一般在两周至数月间隔内。支架包衣可以由具有包囊药物的聚合物例如生物蚀解聚合物组成，或者药物本身可以形成粘着包衣。在任一情况中，随支架在植入位点扩展包衣可能易于开裂，而脱落的包衣的任意松散片可以是血流中的显著阻塞危险。迄今在雷帕霉素支架中已观察到的又一问题是相对低的药物稳定性：从支架包衣释放的活性药物的量的质量平衡测量证实，在从支架洗脱之后一般显示小于40％的回收活性药物。

发明内容

在一个方面，本发明包括具有下述结构的雷帕霉素40-O-环状烃酯：

其中R是C(O)-(CH₂)_n-X，n是0、1或2，X是具有3-8个碳的环状烃，任选地含有一个或多个不饱和键，一个或多个线性链或环状碳原子可以含有OH或卤素取代基，和雷帕霉素母体结构可以含有其它位置的取代基。

示范性R基团包括：

在又一方面，本发明包括通过向哺乳动物给予治疗量的雷帕霉素40-O-环状烃酯治疗哺乳动物中的下述病症中任一种的方法：(i)再狭窄；(ii)伤口愈合；(iii)血管损伤；(iv)血管炎症；(v)移植排异反应；(vi)增殖性眼病，包括湿性年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性黄斑水肿(DME)；(vii)葡萄膜炎；(viii)癌症；(ix)各种皮肤病症，比如特应性皮炎、湿疹、结节性硬化、神经纤维瘤病、扁平苔癣等；(x)耳鼻喉治疗比如用窦支架或气囊处理鼻窦炎。为了抑制血管损伤位点的再狭窄，雷帕霉素酯可以给予置于血管损伤位点的药物洗脱支架。

本发明还公开药物洗脱支架，具有一个或多个长丝形成的可扩展支架体和所述一个或多个长丝上携带含有上述雷帕霉素40-O-环状烃酯的包衣。包衣可以形成自单独的雷帕霉素化合物，或形成自含有包埋形式雷帕霉素酯的聚合物例如生物蚀解聚合物比如聚乳酸。其它适宜的聚合物包括聚(己内酯)，聚(碳酸三亚甲基酯)，聚酯酰胺，聚(乙交酯)，聚羟基烷酸酯包括聚(羟基戊酸酯)，聚(羟基丁酸酯)，聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)，聚原酸酯，聚酐，聚(羟基乙酸)。支架用于在血管损伤位点抑制再狭窄的方法中：即，将支架置于血管损伤位点。