[发明专利]一种达芦那韦晶型及其制备方法

说明书

技术领域

 本发明属于化工制药领域，更具体地，涉及一种达芦那韦的晶型及其制备方法。

背景技术

达芦那韦，英文名：darunavir，化学名：[(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-（苯基甲基）丙基]-氨基甲酸(3R,3aS,6aS)六氢呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基酯，其结构式如下所示：

。

达芦那韦是由强生公司（Johnson & Johnson）的子公司爱尔兰的泰博特克药品公司（Tibotec）开发的一种新的蛋白酶抑制剂，是治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的第二代蛋白酶抑制剂，已在美国、欧盟及其他国家和地区上市，商品名为Prezista。

美国专利US6248775及其同族专利EP0715618等公开了达芦那韦及其制备方法。WO99/067417、WO99/067254、WO2005/063770及WO2010/023322进一步公开了达芦那韦的制备方法。

WO03/106461公开了多个达芦那韦的溶剂合物假多晶型及其制备方法，包括达芦那韦水合物、达芦那韦乙醇合物、达芦那韦丙酮合物等。WO2010/086844公开了达芦那韦的二甲亚砜合物晶型和四氢呋喃合物晶型及其制备方法，二甲亚砜合物晶型的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值为7.1±0.2，9.3±0.2，10.6±0.2，11.4±0.2，18.5±0.2，20.1±0.2，20.6±0.2，21.2±0.2，23.0±0.2，27.1±0.2，和28.1±0.2，四氢呋喃合物晶型的粉末X-射线衍射图谱的特征峰值为6.9±0.2，11.0±0.2，13.6±0.2，16.1±0.2，16.4±0.2，17.1±0.2，18.4±0.2，20.2±0.2，20.9±0.2，22.4±0.2和23.2±0.2；该申请还公布了无定型达芦那韦及其制备方法。

CN102584844A公开了粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为7.32±0.2、11.78±0.2、18.92±0.2、22.17±0.2和27.99±0.2处有特征峰的达芦那韦晶型。

    WO2013114382A1公开了X射线衍射图谱在反射角2θ角为7.03±0.2、13.77±0.2、16.67±0.2、17.48±0.2、19.12±0.2、21.22±0.2、21.61±0.2和22.75±0.2处有特征峰的达芦那韦晶型。

但CN102584844A公开的工艺是先加入良溶剂如乙酸乙酯，升温至回流后加入不良溶剂如庚烷制备达芦那韦无水晶型。WO2013114382A1公开的工艺是在-5至0℃加入乙酸乙酯后保持该温度加入正庚烷制备达芦那韦无水晶型，整个反应若一直在低温下进行，WO2013114382A1的工艺很可能获得的是达芦那韦的溶剂合物。

考虑到达芦那韦晶型药物的应用前景，有必要再开发得到稳定的制备达芦那韦晶型的工艺。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种达芦那韦的无水晶型。所述晶型特征如下：

以荷兰PNAlytical公司的X’ Pert PRO仪器，在如下测试条件下：

X射线管： Cu靶

X射线波长：λ=1.54 ?

管压： 60kV             管电流：60mA

扫描角度：0.2～150°     步长：0.033°

该晶型的粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为8.62±0.2处有特征峰。

进一步地，所述晶型的粉末X射线衍射图谱在反射角2θ角为7.50±0.2、8.62±0.2、12.17±0.2、13.64±0.2 、15.65±0.2和18.16±0.2处有特征峰。

本发明中，2θ角的测定精度为±0.2，因此上述晶型的每个特征峰值在峰值±0.2范围为其误差允许范围。

进一步地，所述晶型的红外光谱在约1693cm^-1、3348cm^-1和3465cm^-1处有特征峰。

本发明的另一个目的在于提供一种所述达芦那韦无水晶型的制备方法。所述制备方法将达芦那韦溶于乙酸乙酯和少量不良溶剂，升温，然后冷却结晶得到达芦那韦无水晶型。

进一步地，所述制备方法包括：

1)     将达芦那韦溶于乙酸乙酯和少量不良溶剂，升温，溶清得到达芦那韦溶液；

2)     搅拌所得达芦那韦溶液，冷却至一定温度，析出固体；