[发明专利]2-甲氧基雌二醇类似物及其制备方法与用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种2-甲氧基雌二醇类似物及其制备方法与用途。

背景技术

20世纪70年代，在研究雌激素代谢过程中，发现了雌二醇的内源性代谢产物2-甲氧基雌二醇（2-methoxyestradiol,2-ME），它是在体内的细胞色素P450s氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的作用，雌二醇进行有序的羟基化和甲基化而产生的。2-甲氧基雌二醇存在于正常人的尿液、血液中，据报道2-甲氧基雌二醇在男性及未怀孕的妇女血浆中含量较低（分别为10～35pg·ml^-1和18～138pg·ml^-1），而在孕妇血浆中含量较高（可达216～10690pg·ml^-1）（Dubey R.K.et al.Trends Endocrinol Metab.2009,20(80):374-379）。研究发现2ME具有广谱的抗肿瘤作用，且治疗的耐受性较好。Cushman M.等报道2-ME可以对多达55种不同肿瘤细胞有抑制作用（Cushman M.et al.J Med Chem.1995,38(12):2041-2049），2-ME单独或联合其他化疗药物可用于治疗乳腺癌、胃癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、多发性骨髓瘤及白血病等。Susan等研究发现2ME只作用于活跃增殖期的癌细胞，并有相对较高的特异性，而对静止期的细胞无作用，因而不良反应较小（Susan,et al.Drug Resist Updates.2003,6(6):355-361），具有高效低毒、靶向性强、不易耐药等优点。另外，2ME对雌激素受体的亲和力较弱，并且没有雌二醇或其他的雌二醇代谢物相关的一些雌激素活性（Pribluda V.S.et al.Cancer Metast Rev.2000,19:173-200），因此2ME有可能成为一种高效低毒的抗癌新药。目前，2-甲氧雌二醇已由EntreMed公司注册，以商品名Panzem进行开发，作为单一疗法用于稳定的或复发的多发性骨髓瘤和前列腺癌治疗、与多西他赛(docetaxel，Taxotere)联合用于激素难治性前列腺癌的Ⅱ期临床研究阶段，新适应症抗风湿性关节炎研究处于Ⅰ期临床试验阶段。Sanofi-aventis（赛诺菲-安万特）公司，Allergan（眼力健）公司等获得部分适应症授权并分别进入Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ期临床试验。

然而，2-ME要广泛应用于临床还存在一些急需解决的问题：（1）2-ME是一种浓度时间依赖性的抗肿瘤药物，在水中溶解度极低（37℃水中约为1.669μg·ml^-1,脂水分配系数约2.86（郭新红等，郑州大学学报（医学版），2010,45(1):141-143））（2）口服吸收和剂量之间缺乏相关性，在体内又易快速羟基化、脱氢等生物变化产生非活性的代谢产物,导致半衰期较短（约20min），生物利用度较低，口服血药及组织药物浓度极低（小于100ng·ml^-1），不能满足药物本身的时间剂量依赖性的药理学作用特点（James J，et al.Invest New Drugs，2007,25:41-48）。另外，在对2-ME衍生物的构效关系（SAR）研究中发现，2-ME存在的主要问题不是其抗肿瘤活性较低，而是其在体内较快的首过代谢（Agoston G.E.et al.Bioorg Med Chem Lett，2009,19:6241-6244）。这提示我们在对2-ME的结构进行修饰时应着重减缓2-ME衍生物在体内的代谢，而不仅是提高其体外干扰微管聚合或抑制增殖作用。2-ME的水溶性低、口服剂量大、吸收无规律、半衰期较短、存在首过效应及生物利用度低等缺点限制着2-ME的临床应用。因此，以2-ME为先导化合物对其进行结构修饰和改造是一个可行的并且有价值的途径。

国外早在20世纪80年代就有关于2-甲氧基雌二醇衍生物研究的报道，有关其衍生物的研究主要是在近20年中进行的。研究者主要是针对其2-位、3-位、16-位和17-位等进行结构修饰研究。在这些研究成果中，有代表性的是ENMD-1198（Zhou Q.et al.Invest New Drugs.2011,29:340-346）和STX140（Newman S.P.et al.Cell Clin Cancer Res.2008,14:597-606），目前已进入Ⅰ期临床实验阶段，有较好的耐受性，毒副作用小。另外还有部分2-ME衍生物也显示了较好的抗肿瘤活性。因此对2-甲氧基雌二醇进行结构修饰和改造是一种获得新型抗肿瘤药物的有效途径，具有现实意义和研究价值。