[发明专利]一种L-苹果酸化合物

说明书

技术领域

本发明属于化学药物技术领域，具体涉及L-苹果酸晶型。

背景技术

L-苹果酸(L-Malic acid)化学名称为：(S)-2-羟基丁二酸，分子结构式如下：

分子式：C₄H₆O₅，分子量：134.09。L-苹果酸是一种功能性原料药。L-苹果酸广泛分布于植物、动物与微生物细胞中，在线粒体产生能量物质ATP的代谢过程中起到重要作用。并且，L-苹果酸亦是苹果酸天冬氨酸穿梭的重要组成部分，对胞液和线粒体之间的NADH的转移起重要的作用，L-苹果酸在机体内具有重要的代谢意义。同时它还能有效的提高运动能力，具有抗疲劳、促进肝脏的氨代谢，抑制γ-氨基丁酸的生成，对缺血缺氧的心肌有保护作用、促进羧酸盐的代谢、促进线粒体呼吸、改善记忆能力、增强钙的活性、降低抗癌药物毒副作用等生理功能等等,，这些作用无疑对运动机体是有利的。另外，它也是治疗烧伤用20种氨基酸输液的添加组分之一，能明显提高氨基酸的吸收率，减少氨基酸的代谢损失和弥补肝功能缺陷，可用于治疗尿毒症、高血压并可减轻抗癌药物对正常细胞的毒害作用。L-苹果酸可作为乳酸钙注射液的安定剂，因为它可增进药物的稳定性，改善人体对药物的吸收能力，L-苹果酸钾、锌及其它盐类可保持人体水分平衡、补充血钾、防止水肿和血压过高以及脂肪的积聚。L-苹果酸及其盐类还能作动物的生长促进剂。因此，L-苹果酸在机体内具有重要的代谢意义，是一种安全、无毒、对身体机能有利的功能性药品。L-苹果酸的注射剂已经在市场上销售。

研究表明，常温下L-苹果酸的水溶液在偏中性(pH5-7)的条件下较为稳定。

药物的稳定性是至关重要的，尤其在市售有效期内保持较好的稳定性，减少药物由于降解而产生杂质(有关物质)，对保证药物疗效和安全性，防止药物不良反应的发生具有重要意义。为了提高L-苹果酸药物的稳定性，优先考虑使用其晶体形式。在现有技术中，CN1067451A，CN1081206A，CN1112160A，CN1124777A，CN101190882A分别公开了L-苹果酸结晶的制备，它们都是在制备L-苹果酸的同时将其以结晶形式析出。在长期的科研和生产实践中，本发明人意外的发现了L-苹果酸的新晶型，它具有很好的稳定性。

发明内容

在第一个方面，本发明提供L-苹果酸的晶型，其X-射线粉末衍射图表征以2θ衍射角、面间距和相对强度表示，具体见如下表1。

表1L-苹果酸晶型的X-射线粉末衍射图表征主要衍射峰数据

在一个方面，本发明的L-苹果酸晶型具有如图1中所列的X-射线粉末衍射数据。

在一个优选的方面，本发明的L-苹果酸晶型具有如图2所示的X-射线粉末衍射图。

在另一个优选的方面，本发明的L-苹果酸晶型具有如图3所示的DSC差热分析图。

本领域技术人员应当理解的，本发明所列的晶型数据，由于多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图的出峰位置或者强度会存在一定的差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图中的衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。

本发明还提供所述的L-苹果酸晶型的制备方法：

(1)将L-苹果酸在60-65℃下溶解于酯-丙酮溶液中，其中所述酯-丙酮溶液选自乙酸乙酯-丙酮溶液或乙酸丁酯-丙酮溶液，并且酯-丙酮的体积比v/v为30:1-5，L-苹果酸与酯-丙酮溶液的重量体积比g/mL为1：3-5；

(2)抽滤，去除可能存在的不溶固体颗粒；

(3)将溶液冷却至室温；

(4)于5～10℃下将溶液置于敞口容器中，在湿度小于35%的环境下使溶液自然挥发，晶体逐渐从溶液中析出；

(5)收集获得的晶体颗粒，45-50℃下真空干燥至恒重，即得本发明L-苹果酸的晶型。

本发明还进一步的提供了所述L-苹果酸晶型在药物制剂中的应用。

本发明L-苹果酸晶型与药物载体制成药物制剂，可以是片剂、胶囊剂、注射剂等。

本发明的制剂，优选为注射剂。

其中每单位制剂中含有本发明L-苹果酸晶型为0.67g。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知的常规方法，通常包括将本发明L-苹果酸晶型与药用辅料混合。

以下通过试验数据进一步说明本发明的优点。

用本发明实施例1的方法制备的晶型进行加速试验的稳定性考察，结果发明，本发明晶型的稳定性较好。