[发明专利]一种反式-(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，属于药物合成技术领域。 

背景技术

替卡格雷，化学名为(1S，2S，3R，5S)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氯苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。该药是由美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷的抗血小板作用是可逆的，其对于那些需要在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。是一种前景广阔的抗凝血药。 

替卡格雷的合成路线和制备方法已有报道：CN1334816、CN1680340、CN101143864、CN102731467、CN102659815、CN102675321、WO2010030224、WO2011036479、WO2012138981等专利中均使用不同的合成路线研究了替卡格雷的制备方法。分析已公开的合成路线和制备方法后发现，反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸在合成其中间体反式-(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙胺中起着重要的作用，已有的合成反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸或其异构体的方法主要有以下几种： 

1、专利CN1431992和CN1200940采用的路线： 

以3，4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过L-薄荷醇的手性诱导和硫叶立得的环丙烷化，最后水解得到目标产物。该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，收率上也不高，不利于工业化。 

2、WO2011017108采用的路线： 

该路线号改用樟脑磺内酰胺代替L-薄荷醇进行手性诱导反应，配体樟脑磺内酰胺和醋酸钯价格昂贵，后处理过程涉及柱层析。因而，该法同样存在不易工业化的问题。 

3、CN103003231采用的路线： 

以3，4-二氟苯甲醛为原料，经过磷叶立得反应制得3，4-二氟苯乙烯，该烯烃在手性催化剂作用下和重氮基乙酸乙酯反应环丙化，该环丙化合物经水解得到。该步反应用了昂贵的拔氢试剂1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和手性配体，增加了成本。 

4、WO2013144295采用的路线： 

以3，4-二氟苯甲醛为原料，制成丙烯酸和丙烯酸酰氯衍生物，再通过与N，O-二甲基羟胺盐酸盐反应形成酰胺，硫叶立得环丙烷化，最后水解得到目标产物。该路线反应步骤较长，用到的酰氯对设备有腐蚀作用，且得到的为消旋化的产物，不利于工业化。 

5、WO2013124280采用的路线一： 

该步骤中傅-克酰基化的条件苛刻，纯化过程用到层析柱，路线较长，且得到的产物为消旋体，需进一步分体纯化才能得到目标产物，整体收率很低。 

6、WO2013124280采用的路线二： 

该步骤中傅-克酰基化的条件苛刻，手性还原用到的配体较贵重，且不可回收，整体收率很低。 

综上所述，虽然对反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备研究较多，但都或多或少存在缺陷，如步骤较长、原料难得、收率偏低、分离困难、污染较重和成本较高等，这些不利因素使得上述工艺的工业化受到一定的制约。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种替卡格雷中间体反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲酸的制备方法，具体地，以(E)-3-(3，4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇为起始原料，通过手性配体(1R，2R)-1，2-N，N′-二(磺酰胺基)环己烷的诱导作用，高度立体选择性的得到反式-(1R，2R)-2-(3，4-二氟苯基)-1-环丙烷甲醇，氧化该醇得到目标产物。 

其中，(E)-3-(3，4-二氟苯基)丙-2-烯-1-醇可通过购买或参考专利CN1431992和文献J.Chem.Res.，2003，8，522-525制备，手性配体(1R，2R)-1，2-N，N′-二(磺酰胺基)环己烷可通过购买或以相应的磺酰氯与(1R，2R)-(-)-1，2-环己二胺反应得到。