[发明专利]一种阿齐沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于治疗高血压药物的制备领域，具体指阿齐沙坦的一种化学合成方法。

技术背景

阿齐沙坦（Azilsartan）,商品名为Azilva， 即2-乙氧基-1-{[2'-(4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-恶二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸，结构式如下：

它是由日本武田（Takeda）公司开发的AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）,于2012年1月18日被批准在日本上市，现在已经获的美国和欧盟上市的上市许可。阿齐沙坦作为新一代双重功能ARBs，不仅拮抗血管紧张素II的1型受体（AT1受体），还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险。临床试验证明，阿齐沙坦具有较好疗效，且不良反应发生率较低，依从性较好的特点。

1996年，阿齐沙坦的制备过程首先被公开在专利（US5583141以及EP0520423）中，以1-((2'-氰基联苯-4-基)甲基)-2-乙氧基-1H-苯并[d]咪唑-7-羧酸甲酯为起始原料，与羟胺反应生成羟基肟，然后通过酯化，关环，最后水解得到阿齐沙坦。该路线四步反应，而且在二甲苯中回流关环，步骤多，温度高，杂质偏多。其合成路线如图1所示。该专利还披露了以下路线二，如图2所示，该路线三步反应。但起始物料无稳定供应商。合成起始原料，需用到氯化氢气体--条件比较苛刻。而且产物纯度不高。

文献（Organic Process Research&Development,17(1),77-86;2013）中，以碳酸二甲酯代替氯甲酸酯，甲醇钠作碱，在二甲亚砜溶剂中，室温条件下，和羟基肟反应直接关环得到阿齐沙坦甲酯。如图3所示，其路线步骤只有3步，较别的路线有所改进，但在倒数第二步用到二甲亚砜，残留溶剂不容易除去。

（US20050187269）报道了一条六步反应制备阿齐沙坦的路线，如图4所示，该路线不但步骤长，而且用到昂贵的三乙基四氟硼酸盐完全不适合工业化。

发明内容

鉴于以上路线存在的各种问题，本发明的目的是提供一条两步反应制备阿齐沙坦的新路线（见图5），通过两步反应，得到阿齐沙坦。克服现有技术的缺点，具有路线短，成本低，溶剂用量少，原子经济性高的特点。

一种阿齐沙坦的制备方法，采用阿齐沙坦腈与盐酸羟胺、三乙胺、在二甲亚砜溶剂中反应得到羟基肟后经进一步处理得到阿齐沙坦，其特征在于，所得羟基肟与强碱水溶液反应，其甲酯水解得到水溶性羧酸盐；然后滴加羰基关环试剂，得到氧代恶二唑环；调PH至酸性，得到目标产物阿齐沙坦。

所述羰基关环试剂为以下物质之一种：三光气、双光气、光气、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯以及其它碳酸二烷基酯。

滴加羰基关环试剂（三光气、双光气、光气）过程中控制温度在10-50℃；最优控制为20-30℃滴加完毕后保持反应温度，继续反应2-3小时，反应完毕，调PH到2-3。

羰基关环试剂（三光气、双光气、光气）参与的反应，最好是溶解在醚类溶剂中，比如四氢呋喃，二异丙醚等，优选为四氢呋喃。

滴加羰基关环试剂（碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，及其它碳酸二烷基酯）过程中控制温度在30-60℃；最优控制为45-55℃。

羰基关环试剂（碳酸二甲酯，碳酸二乙酯，及其它碳酸二烷基酯）参与的反应，最好是溶解在醇类，醚溶剂中，比如甲醇，乙醇，四氢呋喃，二异丙醚等，优选为乙醇。

滴加完毕后保持反应温度，继续反应2-3小时，反应完毕，调PH到2-3。

采用本发明方法：首先，阿齐沙坦腈跟盐酸羟胺，三乙胺，在二甲亚砜溶剂中反应，得到羟基肟—这是其他专利中都共通的；所得到的产品羟基肟和强碱溶液反应，解离甲酯，得到羟基肟的羧酸盐，溶于水；然后滴加羰基关环试剂关环，调PH至酸性，得到阿齐沙坦。该发明主要的优点在于：1）相比之前工艺用到二氯甲烷，二甲苯，乙醇等溶剂，该工艺大量减少了使用溶剂的种类与用量；2）室温关环，而之前的工艺需要高温关环；3）缩短了反应步骤，从三步变为两步反应。

附图说明

图1为现有技术合成路线一的合成路线图。

图2为现有技术合成路线二的合成路线图。

图3为现有技术合成路线三的合成路线图。

图4为现有技术合成路线四的合成路线图。

图5为本发明合成路线图。

具体实施方式

实施例1阿齐沙坦肟的制备