[发明专利]7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种头孢类药物中间体的制备方法，具体涉及7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法。

（二）背景技术

7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯是一种制备头孢类药物的重要中间体，特别是可用于头孢唑肟钠（Ceftizoxime sodium）和头孢布烯（Ceftibuten）的制备。该两个药物均属于第三代头孢类抗生素，是当前临床常用的头孢类药物。7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的CAS号为：36923-19-0，其化学结构式如下：

文献报道制备7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的方法主要有以下两种。

（1）以7β-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料，通过NaBH₄还原、甲磺酰化和碱促进消除烯化的方法三步反应获得7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（CN102617600，US4647658），反应过程如图1所示。

该工艺过程虽然收率较高，但每步反应均需要使用大大过量的反应试剂。如还原过程需要2～5当量的NaBH₄，甲磺酰化过程需要4～5当量的甲磺酰氯，消除烯化过程需要10当量以上的有机胺为碱等。使用这些大大过量的反应试剂不仅导致反应过程产生大量的三废，还使得产物分离复杂，需要复杂的后处理步骤。此外，该工艺过程起始原料7β-苯乙酰氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备过程复杂。该原料一般需通过青霉素K盐经9步反应获得，反应过程涉及大量的有毒有害试剂，反应条件苛刻（Organic Process Research&Development2002,6,152-157）。总之，该工艺从源头上就存在反应步骤长，三废量大，原子经济性差的缺点。

（2）以7β-苯乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料，通过氧化、脱甲酰化的方法两步反应获得7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯（US4269977，CN101463039），反应过程如图2所示。

该工艺过程步骤短，并且所需的原料7β-苯乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯可通过7-氨基头孢烷烯酸（7-ACA）经三步反应制得（CN101570544），与工艺路线（1）相比，具有显著的优势。其中已有许多文献报道了7β-苯乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯氧化为中间体7β-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的方法，如：Anelli法（US5631366）、Dess-Martin法(US5510538）和MnO₂法（CN101463039）等，收率为70～96%之间。该氧化物还是当前制备头孢丙烯，头孢克肟，头孢地尼，头孢妥仑匹酯等头孢类药物的关键中间体。然而，现有报道的脱除7β-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的3位甲酰基为7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的方法存在显著的缺点，大大限制了该工艺的实际应用价值。如US4269977使用等当量昂贵的Wilkinson试剂（三苯基膦氯化铑）脱除3位甲酰基，大大增加了生产成本，并且该文献没有提供收率数据。CN101463039报道了以0.1当量的金属为催化剂，采用催化氢化的方法脱除3位甲酰基，但没有提供具体金属催化剂的种类，并且报道的收率仅为50%。

总之，现有报道的工艺存在三废量大、收率低、生产效率低、成本较高、工艺操作复杂等缺点。

（三）发明内容

本发明的目的是克服现有方法的缺点，提供一种由7β-苯乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯经催化氧化、催化脱甲酰化二步法制备7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的新方法。本发明涉及的反应方程式如下：

本发明采用的技术方案是：

一种7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，所述制备方法为：