[发明专利]7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法

权利要求书

1.一种7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述制备方法为：

取式（II）所示7β-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯，以无水RhCl₃为催化剂，双齿有机膦试剂为配体，磺酰叠氮类化合物为CO捕获剂，于无水醚类溶剂中，氮气保护下，在20～80℃下，进行脱甲酰化反应，HPLC跟踪检测，反应结束后，反应液分离得到目标产物式（III）所示的7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；所述式（II）所示7β-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与RhCl₃、双齿有机膦试剂、磺酰叠氮类化合物的投料物质的量比为1:0.03～0.1:0.03～0.1:1.0～1.5

2.如权利要求1所述的β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述双齿型有机膦试剂选自(2R,3S)-2,2'-双二苯膦基-1,1'-联萘、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双[(2-二苯膦基)苯基]醚、1,3-双（二苯基膦）丙烷或1,3-双（二苯基膦）乙烷。

3.如权利要求1所述的β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述磺酰叠氮类化合物选自C1～C12烷基取代的磺酰叠氮、苯基磺酰叠氮或对甲苯磺酰叠氮。

4.如权利要求1所述的β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述醚类溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚。

5.如权利要求1所述的β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述式（II）所示7β-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与醚类溶剂的投料质量比为1:3～7。

6.如权利要求1所述的β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述反应液的分离方法为：反应结束后，反应液冷却至室温，加入水，用CH₂Cl₂萃取，合并的有机相依次经HCl水溶液，饱和NaCl水溶液洗涤，活性炭脱色，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液减压回收溶剂，所得残渣用体积比为1:1的乙醚/正己烷混合溶剂重结晶，重结晶所得的固体在40℃下真空减压干燥，即得式（III）所示的7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯。

7.如权利要求1所述的7β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述式（II）所示7β-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯按如下步骤制得：以式（I）所示7β-苯乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯为原料，有效氯质量分数为60%的次氯酸钙为氧化剂，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物为催化剂，于pH值为8.5～11的缓冲溶液和卤代烃的混合溶剂中，在-5～10℃下进行氧化反应，HPLC跟踪检测，反应结束后，反应混合物经分离得到式（II）所示的7β-苯乙酰氨基-3-甲酰基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯；所述式（I）所示7β-苯乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与次氯酸钙、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物的投料物质的量比为1:1.1～1.5:0.01～0.1；所述式（I）所示7β-苯乙酰氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯与缓冲溶液、卤代烃的投料质量比为1:4～10:4～10

8.如权利要求7所述的β-苯乙酰氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯的制备方法，其特征在于所述缓冲溶液的缓冲剂选自NaHCO₃/Na₂CO₃、NaHCO₃/Na₂CO₃、KHCO₃/K₂CO₃、KHCO₃/KOH或NH₄Cl/NH₃·H₂O。