[发明专利]3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及医药中间体领域，特别涉及一种药物中间体3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法。

背景技术

    3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)是制备达比加群酯的关键中间体。其结构式如下所示：

达比加群酯(英文名称Dabigatranetexilate，化合物II)是一种新型的直接凝血酶抑制剂。此药是由德国勃林格殷格翰公司开，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。其结构式如下所示：

现有技术中，例如CN1088702C,达比加群的合成路线如下式所示：

例如 WO2006000353A1，WO2007071742A1,WO2007071743A1，达比加群酯的合成路线如下式所示：

例如CN102612517A，达比加群酯的合成路线如下式所示：

 从上述现有技术中达比加群酯的主要合成路线看出，化合物（1）是达比加群酯的关键中间体，它是一种氨基化合物，其制备是由相应的硝基化合物还原得到。

现有技术公开的3-[(3-氨基-4-甲胺基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(化合物I)的制备方法主要使用钯碳（Pd/C）催化加氢的方法（参见CN1088702C，J.Med.Chem.2002,45,1757-1766以及WO2007071743）。该方法存在催化加氢需要加压，超过一定量的时候催化会中毒，需要补加，设备安全防护成本高，反应时间长达10h以上，而且原料药需要控制重金属的残留量等技术问题。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述的技术问题而提供一种周期短、收率高、对设备要求较低的达比加群酯中间体3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法。

本发明的技术方案

一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，即在氮气保护下，以3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为原料，在有机溶剂中，以质子酸为助剂，以还原性金属为还原剂，在30-70℃下反应2-4小时，所得的反应液依次经过滤、萃取、浓缩、重结晶得到所述3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯，其反应式如下所示：

。

上述的一种3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的制备方法，具体包括如下步骤：

（1）、将3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯溶于有机溶剂中，然后加入质子酸助剂，得到混合液；

所述的有机溶剂、质子酸、还原性金属和3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯的用量，按有机溶剂：质子酸：还原金属：3-[(3-硝基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯为4-6L：0.5-1.5mol:3-6mol：1mol的比例计算，优选为5L：1mol:4mol：1mol；

所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸、水、二氯甲烷、四氢呋喃或者乙酸乙酯，优选为甲醇或乙醇；

所述的质子酸为稀盐酸、乙酸、甲酸或铵盐，其中所述的铵盐为氯化铵或甲酸铵；

所述的还原金属为铁、锌或铁和锌按物质的量比为1:1组成的混合物；

（2）、在室温下，向步骤（1）所得的混合液中先加入总量1/3的还原金属，搅拌反应一段时间，至金属反应完全后再加入总量1/3的还原金属，搅拌反应至只有少量金属沉淀的时候加入总量1/3的还原金属，然后控制温度在30-70℃下，在氮气保护下，搅拌反应2-4h，得到反应液；

（3）、将步骤（2）所得的反应液过滤除去多余的还原金属，然后用第一溶剂萃取，至萃余相透明澄清，萃取相用饱和食盐水洗涤至无絮状物产生后，将萃取相用无水硫酸钠干燥、浓缩，所得的浓缩物用第二溶剂重结晶，即得到3-[(3-氨基-4-甲氨基苯甲酰基）（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯；

所述的第一溶剂为二氯甲烷，乙酸乙酯、甲苯或氯仿，优选地，所述第一溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；