[发明专利]一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物的制备方法，具体的说，涉及式I所示化合物的制备方法， 

背景技术

吡仑帕奈由日本卫材(Eisai)公司研发上市，英文名为perampanel，商品名为Fycompa，化学2-(1',6'-dihydro-6'-oxo-1'-phenyl[2,3'-bipyridin]-5'-yl)-Benz-onitrile，分子式C23H15N3O，分子结构如下。2012年7月和10月分别被欧洲EMA和美国FDA批准，用于对12岁以上、伴有或不伴有继发行全身大发作的部分发作癫痫病患者进行辅助治疗。吡仑帕奈是一种α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zolep-propionateacid,AMPA)受体拮抗剂，它通过抑制突触后AMPA受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。这是FDA批准的首个具有该作用机制的抗癫痫药物。上市的剂型为片剂，有2mg，4mg，6mg，8mg，10mg，和12mg等多种规格。 

本发明涉及的式Ｉ所示化合物是制备吡仑帕奈的重要中间体，世界专利WO0196308公开了一种吡仑帕奈的合成方法，其中，就涉及到所述中间体的制备方法，以2,5-二溴吡啶作为起始原料，以甲醇钠作碱的作用下得到相应的单取代甲氧基化合物。然后在正丁基锂和氢氧化钠的作用下，与三异丙醇硼酸酯反应得到相应的芳香基硼酸化合物。接着在四三苯基膦的催化下与2-溴吡啶发生偶联 反应得到相应的偶联芳香基化合物。在氢溴酸的作用下去甲氧基保护得到化合物。该工艺的主要步骤如下所示： 

该工艺的主要缺陷是：该路线以2,5-二溴吡啶化合物为起始物料，该化合物价格昂贵且国内无规模化生产。除原料价格较贵之外，第二步使用正丁基锂在超低温下(约-70～-40℃)进行硼酸化反应制得相应的硼酸化合物，操作条件苛刻且反应后处理复杂，能耗、设备成本和生产成本都会很大，不易实现工业化生产放大。 

Charles J等人在2012年在Synthesis期刊上介绍了一条关于制备吡仑帕奈的改进合成线，其中也包括了关于式I的制备方法，以2,5-二溴吡啶作为起始原料，以甲醇钠作碱的作用下得到相应的单取代甲氧基化合物。在四三苯基膦钯的催化下，与芳香基锡衍生物发生偶联反应得到相应的芳香基化合物。在氢溴酸的作用下去甲氧基保护得到化合物。其主要路线如： 

但是，该方法同样使用的原料为2,5-二溴吡啶化合物，价格昂贵，而且第二步反应，其反应过程中要用到芳香基锡衍生物，该化合物目前国内无生产厂家且毒性较大价格昂贵，同样存在制备成本较高的问题，不适于工业化大规模生产。 其次该反应过程中用到的催化剂四三苯基膦钯性质不稳定不易保存，不适宜大生产使用。 

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种1,2-二氢吡啶-2-酮衍生物即通式I所示化合物的制备方法，条件温和，操作简便，工艺稳定，原料价廉易得，产物收率高，废易处理，环境污染小，制备成本低，适合工业化大规模生产，以克服现有技术存在的缺陷。 

本发明的技术构思如下： 

新构思合成方法，跳出传统的用昂贵的2,5-二溴吡啶化合物作为起始物料，采用以2-甲氧基吡啶作为起始原料，价格较2,5-二溴吡啶低廉很多，且国内有稳定的供应商，质量可控。经溴代试剂得到5位溴代产物。其次第二步弃用正丁基锂作为硼酸化试剂，选择联硼酸频那醇酯在合适的反应条件下得到相应的芳香基硼酸酯衍生物。在钯及其盐类作为催化剂，与2-溴吡啶偶联反应得到相应的偶联化合物，然后在稀酸溶液中得到得到式I所示化合物。其制备路线如下： 

本发明的方法具体包括如下步骤： 

(a)以2-甲氧基吡啶作为起始原料，其在适当的溶剂下优秀乙腈，与溴代试剂优选N-溴代琥珀酰亚胺反应得到5位溴代产物。即式II所示化合物： 

(b)将式II在合适的有机溶剂中，在碱的存在下，以金属钯及其盐类作为催化剂，与联硼酸频那醇酯在适合的温度下反应，得到相应的芳香基硼酸酯衍生物。 即式III所示化合物： 

(c)在金属钯及其盐类作为催化剂，以适宜的溶剂下，在碱的存在下与2-溴吡啶在加热回流下，发生偶联反应得到相应的偶联化合物。即式IV所示化合物：