[发明专利]左旋多巴中间体衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法。

背景技术

L-(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯或L-(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯盐是一种重要医药中间体，可用于制备左旋多巴。

左旋多巴为治疗震颤麻痹的有效药物，主要用于帕金森氏综合症等。其结构式如下式（2）所示：

现有技术中，国内生产左旋多巴原料药主要从藜种子中提取，价格跟随农产品价格，波动性较大，产品的杂质也较难进行有效控制。

而生物发酵法及化学合成法制备左旋多巴尚无工业化报道；国外左旋多巴的生产采用不对称催化氢化法制备左旋多巴，由于使用具有知识产权的手性配体，技术壁垒较高，同时手性配体和重金属催化剂钌、铑等，价格较为昂贵，现有技术无法回收，虽然使用量为催化量，但成本依然不低，而且最终产品可能导致重金属残留。

除此之外，已有报道的拆分的方法制备左旋多巴，步骤较为繁琐，拆分试剂较贵，以致成本较高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明所解决的问题在于，为了克服现有拆分左旋多巴中间体的步骤较为繁琐，成本较高，不适合工业化生产等缺陷，本发明提供了一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法。本发明的制备方法步骤简单，成本较低，适用于工业化生产。

本发明提供了一种左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式I所示的3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯与如式II所示的(+)-酒石酸衍生物反应，得到[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]₂·(+)-酒石酸衍生物的盐；

其中，R为C₁～C₆的直链或支链烷烃；R’为对甲基苯甲酰基、邻甲基苯甲酰基、间甲基苯甲酰、苯甲酰基或乙酰基；所述溶剂包括醇类溶剂和酯类溶剂。

所述左旋多巴中间体衍生物的制备方法，其优选包括如下步骤：将3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的溶液与(+)-酒石酸衍生物的溶液混合反应，析出[(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯]₂·(+)-酒石酸衍生物的盐即可。

所述R中，所述C₁～C₆的直链或支链烷烃优选甲基或乙基。

所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯是指其对映异构体形成的混合物，其包括以下几种情况：1、外消旋的(±)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；2、(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；3、含有(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的(+)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯；4、(-)-3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯。

所述溶剂还可包括酮类溶剂。所述酮类溶剂较佳地与酯类溶剂混合使用。所述醇类溶剂、酮类溶剂和酯类溶剂均可含有水。所述溶剂优选酯类溶剂与酮类溶剂的混合物、酮类溶剂与含水的醇类溶剂的混合物、醇类溶剂与酯类溶剂的混合物，或者酯类溶剂与含水的醇类溶剂的混合物。所述醇类溶剂优选C₁～C₅的一元醇。所述酮类溶剂优选C₁～C₆的酮。所述酯类溶剂优选C₁～C₅的一元酸与C₁～C₅的一元醇形成的酯，即(C₁～C₄)COO(C₁～C₅)。

所述醇类溶剂与酯类溶剂的体积比较佳地为（0.1～10）:1，更佳地为（0.2～2）:1。

当所述溶剂除了醇类溶剂和酯类溶剂外，还包括酮类溶剂时，其体积比优选为酮类溶剂：酯类溶剂=（0.1～10）:1。

所述溶剂的体积与3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯质量的比例优选为1.0～25.0mL/1.0g。

所述(+)-酒石酸衍生物可含有结晶水，其优选包括(+)-二对甲苯甲酰酒石酸、(+)-二对甲苯甲酰酒石酸一水合物、(+)-二间甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二间甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸、(+)-二邻甲基苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二苯甲酰基酒石酸、(+)-二苯甲酰基酒石酸一水合物、(+)-二乙酰基酒石酸和(+)-二乙酰基酒石酸一水合物中的一种或多种

所述(+)-酒石酸衍生物与所述3,4-二甲氧基苯丙氨酸酯的摩尔比优选（0.4～0.6）:1，更优选（0.45～0.55）:1。

所述反应的温度优选0～90℃，更优选20～50℃。