[发明专利]N-(2，3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切地说它是具有抗真菌活性的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物物及其药学上可接受的盐。 

背景技术

真菌病是多发、难治的病症。近年来，由于临床上抗生素、激素、免疫抑制剂等药物的大量使用；导管、插管、器官移植等大型手术的普遍开展，使真菌感染，尤其是深部真菌的感染日趋严重，但目前临床上用于治疗真菌病的药物却十分匮乏。唑类抗真菌药物仍是首选，这类抗真菌药虽然有一定疗效，但因其毒副作用明显，且对深部真菌的感染疗效较差，使其临床应用受到限制。因此，研发高效、低毒和具有新的作用机制的抗真菌药物仍是一项十分有意义的工作。 

苯并噻喃-4-酮（即硫色满酮）衍生物是我们科研小组前期工作中发现的一类具有抗真菌活性的化合物，体外初步抑菌实验结果表明它们对供试真菌表现出较强的抑制活性，特别是当苯环的C-6位为Cl或F取代和C-8位为-CH₃取代的硫色满酮类化合物有较好的抗菌活性，尤其是对深部真菌的活性均高于对照药，其急性毒性试验表明该类化合物毒性极小或无毒，Ames实验结果呈阴性，表明该类化合物有进一步研究开发价值。有关阶段性成果已经获得中国发明专利(CN1147514)。 

有关研究成果表明：胍基化合物中得胍基团是有效的活性基团，可以与生物体中得基团或元素相互作用，破坏其正常的物质和能量。其中长链的烷基单胍和多胍、芳基胍、酰基胍等很多对微生物（包括细菌、真菌、病毒等）有杀死或抑制作用，具有广泛的生物活性。 

本发明人对N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类化合物进行了系统、广泛的研究，对其结构中的多个位点进行修饰和改造，合成了一系列结构新颖的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物，并采用二倍浓度稀释法对其体外抗真菌活性进行了测试。该N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物目前未见相关报道。 

发明内容

本发明的目的是提供一种新颖的N-(2,3-二氢苯并[b]噻喃-4-亚氨基)-N′-(4-甲基苯基)胍类衍生物及其制备方法，以及其药学上可接受的盐，还涉及以该化合物为活性成分的药物组合物，作为抗真菌剂，对临床上常见的致病真菌有较强的杀灭作用，并有望克服目前临床上广泛使用的唑类抗真菌药的毒副作用大、易产生耐药性等缺陷。它的结构式如式Ⅰ化合物及其药学上可接受的盐。 

其中： 

R¹，R²，R³，R⁴=H原子，卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基,C₁-C₁₀烷基，取代（所述的取代基为：卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基）或未取代的C₆-C₁₀芳基，C₁-C₁₀的烷氧基，氨基及N-取代的氨基。 

R¹，R²，R³，R⁴可以相同，也可以不同。 

R⁵=H原子，卤素原子，C₁-C₁₀烷基，取代（所述的取代基为：卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基或未取代的C₆-C₁₀芳基，）含1～4个杂原子的5～6元杂环，C₁-C₁₀的脂肪胺及C₆-C₁₀的芳胺。 

R⁶=H原子，卤素原子，C₁-C₁₀烷基，取代（所述的取代基为：卤素原子，羟基，氰基，硝基，三氟甲基，）或未取代的C₆-C₁₀芳基，-CH₂Y-;其中: 

Y=N,N-二甲氨基,N,N-二乙氨基,1-哌啶基,1-吗啉基,1-吡咯基,1-哌嗪基,N-取代C₆-C₁₀芳氨基,杂原子为：1-3个氮原子，1-2个硫原子或1-2个氧原子的N-取代（5-7元）芳杂环，氨基及上述含N取代基的氢卤酸盐。