[发明专利]一种二氢青蒿酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及青蒿素中间体的制备方法，尤其是涉及一种青蒿素中间体二氢青蒿酸的制备方法。

背景技术

青蒿素是一个含有过氧桥倍半萜内酯化合物，具有抗疟作用，是通过干扰疟原虫的表膜－线粒体功能，从而导致虫体结构的全部瓦解。青蒿素的一些衍生物如双氢青蒿素、蒿甲醚等，具有更高的抗疟药效。

目前，青蒿素主要是从中药材青蒿（黄花蒿）中提取的。全球的原料青蒿主要来自中国重庆酉阳，而且青蒿的产量受环境及天气的影响较大。同时，种植黄花蒿需要大片土地，提取过程消耗大量有机溶剂，产生大量废弃物，从而造成严重的土地和原料资源的浪费。

吴毓林也曾报道由青蒿酸经过五步反应得到青蒿素，总收率达到37%（参见J. Chem. Soc, Chem. Commun.,727, 1990）。

2012年Peter H. Seeberger等报道了在氧气和光照的条件下经两步反应将二氢青蒿酸氧化成青蒿素（参见Angew. Chem.Int. Ed.，51，pp1706-1709，2012；以下命名为方案1）。

方案1

 

目前，从青蒿酸合成青蒿素的过程中，有工业生产价值的方法中，第一步均是将青蒿酸转化为二氢青蒿酸，有关青蒿酸转化为二氢青蒿酸的方法已有诸多报道。

IN 184682公开了一种在氯化镍及硼氢化钠存在的条件下，以甲醇为溶剂，低温将青蒿酸还原为二氢青蒿酸的方法，但该方法反应过程需要低温，催化剂硼氢化钠价格昂贵，且非对映选择性不高（仅为７：１），在工业生产中并没有优势。

WO 2006128126 A1公开了一种将青蒿酸还原二氢青蒿酸的方法，如用催化氢化的方法，得用特殊的催化剂，如含镍、钯、钌、铑、镭、铼等手性过渡金属催化剂，这些催化剂价格昂贵，且非对映选择性低。

WO 2011030223 A3公开了一种青蒿素中间体的生产方法，采用几种方法利用青蒿酸合成二氢青蒿酸，主要包括：利用原位产生的二亚胺将青蒿酸还原为二氢青蒿酸，或采用氢气在催化剂的条件下将青蒿酸还原为二氢青蒿酸。在工业上，后一种方法，因催化剂价格昂贵、反应收率较低或非对映选择性不高，用来合成可以制备青蒿素的二氢青蒿酸的价值不大。而利用原位产生的二亚胺的方法将青蒿酸还原为二氢青蒿酸，收率高，非对映选择性较好（可以达到97：3），原料便宜，且不需要专门的设备，适用于工业生产。

原位产生二亚胺的方法，包括氨基磺酸和羟胺、偶氮二羧酸二钾和乙酸、水合肼和双氧水、甲醇钠和氨基磺酸以及羟胺和二甲基甲酰胺（DMF）。

CN 103087074 A公开了一种青蒿素的半合成方法，其中青蒿酸经还原反应生产二氢青蒿酸的过程为：青篙酸在反应溶剂中，以水合肼及双氧水原位产生的二亚胺为还原剂进行还原反应；其反应溶剂为可用于该反应的极性及非极性溶剂，反应温度为-40～70℃，溶剂的用量为100～10000mL/摩尔。但该发明的还原反应温度偏低，需要降温过程，生产能耗大，且反应时间长，原料用量大。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种反应时间短，工艺简单，收率高的二氢青蒿酸的制备方法，并降低原料的用量。

本发明解决其技术问题采用的技术方案为：

一种二氢青蒿酸的制备方法，步骤如下：将青蒿酸溶于有机溶剂中，然后，加入水合肼（水合肼质量浓度不限，优选40～80%）的和催化量的胍盐，调节反应温度至25℃~100℃，再向反应液中滴加任意浓度的双氧水或通入氧气而原位产生二亚胺，使青蒿酸被原位产生的二亚胺还原为二氢青蒿酸，经萃取、干燥得到二氢青蒿酸。

化学反应式如下：

  

进一步，所述有机溶剂为醇类溶剂中的一种或几种的混合物。

进一步，所述有机溶剂的用量为青蒿酸质量的2～100倍。

进一步，所述水合肼的用量为青蒿酸的1.5～6.0摩尔当量。

进一步，所述胍盐为硫酸胍、硝酸胍、盐酸胍等胍盐中的一种。

进一步，所述催化剂胍盐为青蒿酸的0.01～1.0摩尔当量。

进一步，所述反应温度优选45～55℃。

本发明的有益效果：本发明通过向反应液中加入了能稳定二亚胺的胍盐，大大提高了二亚胺的稳定性及活性，减少了原料水合肼的用量；反应温度较高，省略了制备过程的降温步骤，本发明的能耗低，反应时间短，制备工艺简单，二氢青蒿酸的收率高，适合大规模地工业化生产。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步详细说明。