[发明专利]一种芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物缓释制剂及其制备方法，具体是一种由聚乳酸包载芹菜素构成的芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法。

背景技术

芹菜素是广泛存在于多种水果蔬菜、豆类和茶叶中的黄酮类化合物，具有清除自由基、抗炎和抗癌生物活性。它主要通过控制癌细胞基因表达，影响其蛋白质活性从而诱导细胞凋亡，进而对多种癌细胞起到抑制其生长和促进凋亡的作用。同时又可以作为治疗HIV和其它病毒感染的抗病毒药物、MAP激酶的抑制剂、抗氧化剂、镇静剂、降压药物等。与其他黄酮类物质，如槲皮素、山奈黄酮，相比具有低毒、无诱变性等特点。经研究，芹菜素还有保护心脏的作用以及治疗帕金森氏症的功效。但是由于芹菜素不溶于水，亲水性和亲脂性均很差，口服吸收差，大大限制了其临床应用。 因此可通过应用生物可降解材料将其制成缓释制剂，以提高其口服利用度具有一定的可行性。

目前，在医药产品的开发上，关于其药物缓释制剂的报道比较少。张志国（芹菜素壳聚糖微球的制备及体外释药研究，实用药物与临床，第33卷第12期）等脱乙酰壳聚糖为药物载体，采用复乳-乳化化学交联法制备了芹菜素壳聚糖微球，一定程度上改善了芹菜素的口服吸收、延长药物释放时间，但由于壳聚糖粘度大，制备过程存在微球易粘连问题。

公开号为CN 102274192 A公开了 “一种羧甲基壳聚糖载药微球及其制备方法”，它以羧甲基壳聚糖为基体材料，在溶液中采用先离子交联，后二次交联的方法包覆芹菜素等小分子药物，但其存在载药量和包封率较低的问题。

聚乳酸(PLA) 由于具有良好的生物相容性和生物降解性，在人体内最终代谢为水和二氧化碳，不会在重要器官聚集而被广泛用作药物载体，因此采用聚乳酸包载芹菜素制成芹菜素聚乳酸缓释微球制剂，可以缓慢释放药物，大大减少给药频率，提高生物利用率，克服固有的口服吸收差的缺点。

发明内容

本发明针对芹菜素水溶性差、脂溶性差、口服吸收差和包封率低的缺点，基于聚乳酸生物相容性和生物降解性良好的特点，将其作为基质材料来制备芹菜素聚乳酸缓释微球，并将水溶性、脂溶性良好的大豆卵磷脂加入到聚乳酸中，使得制备微球能克服其固有的溶解性差、口服吸收差的缺点，大大减少给药频率、提高其生物利用率，以此实现本发明要提供的一种芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法。

本发明的目的正是提供一种以聚乳酸为基质材料来制备具有较高载药量、包封率的芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法。该制备方法为乳化分散-溶剂挥发法，将聚乳酸和大豆卵磷脂溶于有机溶媒中，并将芹菜素超声分散于其中，并且高剪切搅拌下将超声后的混合液缓慢加入到乳化剂中，乳化搅拌后将乳液转至旋转蒸发仪上减压蒸除溶剂浓缩体积，再将所得的混合液高速离心、洗涤、干燥，制得芹菜素聚乳酸缓释微球。采用该方法制备出的微球具有球形规整、颗粒表面光滑无粘连、粒径分布均匀、包埋良好、载药量和包封率高、缓释长效的特点。

本发明的技术方案为：一种芹菜素聚乳酸缓释微球及其制备方法，其中，一种芹菜素聚乳酸缓释微球，其所述缓释微球是由聚乳酸包载芹菜素构成，其粒径为1-5μm，载药率＞25％，包封率＞79％，缓释时间＞550h。

一种用于上述的芹菜素聚乳酸缓释微球的制备方法，其特征是：所述制备方法按下列步骤进行： 

（1）将0.2~1 g分子量20000~100000的医用级端羟基外消旋聚乳酸（OH-PDLLA-OH）和0.3~1.5g大豆卵磷脂溶解于10mL的有机溶剂中，配成浓度为0.02~0.1g/mLPDLLA和0.03~0.15g/mL大豆卵磷脂的混合溶液；

（2）将一定质量的芹菜素超声分散于上述聚乳酸混合溶液中，混合后在常温下超声分散2~5min，芹菜素与聚乳酸的质量比为1：2~8；

（3）在高剪切搅拌速度为600~2000rpm下，将步骤（2）超声乳化所得的混合溶液缓慢滴加入一定体积的乳化剂中，混合后制成O/W型乳液；混合溶液与乳化剂水溶液的油水体积比为1：2~5；

（4）在搅拌速度为400rpm下搅拌10min后，将乳液转至旋转蒸发仪上减压蒸除溶剂，乳液浓缩至体积为10~20mL；

（5）将步骤（4）所得分散有微球的乳液离心20~40min，离心速度为12000rpm，离心后混合物上层为液体，下层为固体微球，收集下层固体微球并用蒸馏水洗涤、干燥后，即得平均粒径为1~5μm 的芹菜素缓释微球。