[发明专利]一种合成虫草素的方法

说明书

技术领域

本申请涉及生物制药领域，更具体而言涉及虫草素。

背景技术

虫草素(cordycepin)又称虫草菌素，是冬虫夏草和蛹虫草的主要活性成分，也是第一个从真菌中分离出的核苷类抗生素。虫草素的化学名称为3’-脱氧腺苷(英文名3’-deoxyadenosine)，化学分子式为C₁₀H₁₃N₅O₃，分子量为251.24。虫草素一般从蛹虫草中提取。

现有技术中也有一些人工合成虫草素的方法(Hansske&Robins，Tetrahedron Letters，1985；Bazin&Chattopadhyaya，Synthesis，1985；Meier&Huynh-Dinh，Synlett，1991；Kumar et al.，Nucleosides&Nucleotides，1994)。现有的人工合成方法一般是利用腺苷或木糖作为原料。一种合成过程是通过乙溴酰和腺苷作用，然后是加氢还原及去除保护得到虫草素；另一种是通过对腺苷保护裸露3’位的羟基，然后通过自由基反应去除3’位羟基得到虫草素。合成反应中使用金属作为催化剂。现有的虫草素人工合成方法具有难以工业放大，收率低，使用的有毒性金属元素的化学残留高等缺点。

因此，本领域中需要适合大规模生产并且克服或改进有毒性金属化学残留的虫草素合成方法。

发明内容

本发明提供了一种制备虫草素的方法，包括从D-木糖进行保护然后利用不涉及有毒性金属的方法脱3’位氧和在1’位加腺嘌呤步骤。

或者，本发明可以表述为：利用D-木糖和不涉及有毒性金属的方法用于制备虫草素的用途。

在一个实施方案中，在本发明的方法的从D-木糖脱3’位氧的步骤之前包括保护1’-、2’-和5’-OH中一个或多个OH基的步骤，优选保护上述3个OH基。在一个更具体的方案中，1’-和2’-OH被保护，例如通过二甲基亚砜中依次用浓硫酸和苯甲醛处理，形成1，2-O-苯甲基-α-D-呋喃木糖。使用苯甲醛有效的将1，2领位的两个羟基进行保护，同时促使β型的呋喃木糖向α型的呋喃木糖，简单、经济、快捷。在另一个实施方案中，5’-OH被保护，例如通过与苯甲酰氯反应，加上Bz基团。在最优选的实施例中，1’-、2’-和5’-OH都被保护，例如通过在丙酮中依次用H₂SO₄、Na₂CO₃处理，形成1，2-O-异亚丙基-α-D-呋喃木糖，以及与苯甲酰氯反应，加上Bz基团。苯甲酰氯特异的和伯醇作用形成1，2-O-异亚丙基-5-苯甲酰基-α-D-呋喃木糖，避免了3’-OH的苯甲酰修饰。

1’-、2’-和5’-OH的保护使得3’-OH裸露以便于加入S-甲基二硫代羰基进行后续的自由基反应在3’位脱氧。

如果1’-、2’-和5’-OH中一个或多个OH基被保护，在本发明的方法的后续步骤中有脱保护的步骤。例如，对于1’-和2’-OH通过在二甲基亚砜中依次用硫酸、苯甲醛处理的保护，在1’-和2’-O上连接苯甲基，然后在1’位上去苯甲醛，连上乙酸根后在1’-C上形成缩醛，缩醛特异的和腺嘌呤进行取代反应在1’-位加腺嘌呤同时去除乙酸根。在此步反应中2’-乙酸根不反应。在优选的实施方案中，所述腺嘌呤的6位的氨基被保护，优选被苯甲酰基保护。苯甲酰基保护的目的是避免6位的氨基和1，2-O-异亚丙基-5-苯甲酰基-α-D-呋喃木糖优先进行取代反应形成杂质产物。

6位的氨基用苯甲酰基保护的腺嘌呤可以通过购买获得，也可以通过现有技术中已知的方法制备。将腺嘌呤的6位氨基用苯甲酰基保护的方法是本领域中已知的方法，可以参见Adamska et al.Nucleosides，Nucleotides&Nucleic Acids，2012；Katritzky et al.，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic&Bioorganic Chemistry，1987。

再例如，对于5’-OH通过与苯甲酰氯反应的保护，通过与NH₃.H₂O反应进行脱保护。