[发明专利]一种利用柔红霉素发酵液生产盐酸柔红霉素的方法

说明书

技术领域

    本发明属于抗生素提取、合成技术领域，特别是涉及一种利用柔红霉素发酵液生产盐酸柔红霉素的方法。

背景技术

柔红霉素又名正定霉素，是蒽环类抗生素中一种非常重要的抗肿瘤药物。在临床上主要用以治疗急性白血病，对急性淋巴细胞性白血病和急性粒细胞性白血病，柔红霉素可作为首选药物，但宜和其他药物联合使用。柔红霉素还可以治疗淋巴肉瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等。

目前，国内针对柔红霉素提取工艺报道的文献资料较少。国内申报了使用大孔吸附树脂吸附和洗脱技术提取和纯化柔红霉素的发明专利，但存在的主要问题是发酵液需经过预处理，并且纯化和提取生产工艺路线复杂，延长了生产时间，产品收率偏低，一般在70%左右，导致生产成本高。

发明内容

 本发明目的就在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高产品收率，缩短生产时间，降低成本，减少环境污染，实现柔红霉素稳定、高效生产的利用柔红霉素发酵液生产盐酸柔红霉素的方法。

为实现上述目的所采取的技术方案为：

一种利用柔红霉素发酵液生产盐酸柔红霉素的方法，其特征在于其工艺过程为：将pH 4～5、温度50～60℃和粘度小于600cp的柔红霉素发酵液首先采用多孔金属膜过滤，膜过滤滤液降温至20～30℃后再用中空纤维膜组件超滤，超滤后滤液采用卷式膜纳滤处理，所得纳滤滤液降温至5～10℃后加入丙酮进行结晶，待晶体完全析出后静置、固液分离，得到的固体柔红霉素用纯化水水洗后加入盐酸溶液，至pH 4～6、浓度在20～25%后喷雾干燥得到盐酸柔红霉素。

所述多孔金属膜过滤采用错流模式进行循环过滤，压力控制0.1～0.2MPa；膜过滤过程中，加入透析水，该透析水为柔红霉素膜过滤的滤液，当首次膜过滤的滤液体积达到发酵液体积的10～20%时，将其稀释3～5倍后作为透析水，加入到发酵液中，连续操作2～3次。

所述多孔金属膜材质为二氧化钛或不锈钢膜，孔径为0.1μm。

所述超滤过程中，压力控制在0.1～0.2MPa，所用中空纤维膜的材质为聚醚砜或聚酰胺，其能截留分子量在800以上的物质。

所述纳滤过程中，压力控制在1～1.2MPa，纳滤的流速控制在400～500L/h，纳滤的浓缩体积倍数为3～5倍；纳滤结束，采用纯化水顶洗5～10min；所用卷式膜的材质为聚醚砜，孔径为0.5nm，能够截留分子量在300以上的物质。

所述结晶时，丙酮的加入量为纳滤滤液体积的5～10倍。

所述固体柔红霉素用纯化水水洗2次，每次纯化水的用量为固体柔红霉素重量3～5倍。

所述盐酸溶液的质量浓度为10～30%。

所述喷雾干燥过程中，控制进风温度140～150℃，出风温度50～60℃，进料转速为150～180r/min。

本发明的技术效果：

1） 成品质量符合2010版中国药典。

2 ）成品的收率在85%以上。

3 ）采用膜技术提取柔红霉素，实现了减少工艺环节，缩短生产时间，降低成本的目标。

4 ）降低生产成本。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

本发明中柔红霉素发酵液是利用波塞链霉菌或天蓝淡红链霉菌，采用三级发酵模式生产的，其培养基及组成分别是：柔红霉素培养基的碳源主要是玉米淀粉、麸皮；有机氮源主要是蛋白粉、蛋白胨及黄豆饼粉；无机氮源主要是硫酸铵；无机盐主要是磷酸二氢钾、碳酸钙和氯化钠。

实施例1

    柔红霉素发酵液效价3.43g/L，体积为10m³。启动发酵罐搅拌，转速控制在10r/min，用20%的盐酸调节pH至4.1，然后将发酵液升温至75～76℃，继续搅拌20min。加入饮用水稀释发酵液，其粘度为576cp，固形物含量9.3%，总糖1.72%，氨基氮1.85%。稀释过程中，发酵液的温度控制在50～52℃。

    选用多孔金属膜过滤设备，膜材质为二氧化钛，孔径为0.1μm。