[发明专利]曲美他嗪衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及了一种曲美他嗪衍生物I，即N,N-[(2,3,4-三甲氧苯基)二甲基]哌嗪，及其制备方法，及用途。

背景技术

曲美他嗪通过保障缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，防止细胞内ATP水平下降，在维持细胞内环境的同时确保离子泵的功能，完善和跨膜纳-钾泵正常转运。动物实验显示，曲美他嗪有助于维持缺血缺氧的心肌细胞内的能量代谢，还能缩小实心肌梗死的范围，并且不会产生任何的直接血流动力学效果。心绞痛病人的对照试验显示，在人体内可增加冠状动脉血流储备，治疗由延缓运动诱发的心肌缺血，并可限制快速血压波动且不引起心率显著变化，显著减小心绞痛发作频率。曲美他嗪具有良好的安全性和可靠的疗效，正越来越广泛地应用于临床。

曲美他嗪衍生物I的化学名为：N,N-[(2,3,4-三甲氧苯基)二甲基]哌嗪，结构如下：

在进行盐酸曲美他嗪药物质量检测中发现，化合物I作为杂质存在于盐酸曲美他嗪及其制剂中。

经过结构确认及质量分析验证化合物I为盐酸曲美他嗪合成过程中副反应产生的杂质。

在进行药物质量检测过程中，需要有高纯度的杂质用作对照品，用于控制可能含有该杂质的药物的质量。因此，必须合成出高纯度的已知杂质化合物。化合物I及其合成方法，未见报道。

因此，本发明主要解决了曲美他嗪衍生物I合成的相关问题。

发明内容

我们在进行盐酸曲美他嗪原料药及制剂的质量检测过程中，发现盐酸曲美他嗪原料中含有1个杂质，经仔细研究确定，惊奇发现该杂质为式I所示化合物。

本发明提供了化合物I的合成方法。化合物I可由哌嗪与2，3，4-三甲氧基苯甲醛反应得到，合成路线如下：

化合物I的制备方法为：

（1）向压力釜中，投2,3,4-三甲氧基苯甲醛、哌嗪、溶剂和催化剂，密闭排除釜内空气后，通氢气，搅拌、在一定温度和压力下进行反应，温度优选50-60℃，压力优选0.3-1MPa。

（2）反应完成，过滤，除去催化剂，将滤液浓缩至干，加水和盐酸调解pH至1-2；

（3）过滤，干燥得纯度较高的衍生物I。

上述制备方法中，溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃等，优选乙醇。

纯化方法可以简单重结晶，也可以用柱层析，或采用液相分离制备。重结晶溶剂可用甲醇、乙醇、异丙醇等。也可采用柱层析或液相分离制备，其流动相为甲醇水或乙腈水或甲醇、乙腈水等度或梯度洗脱，接受产品流分，浓缩至干得产品。我们研究表明，可得到纯度99%以上产品，完全可用来做质量研究。可用于药物质量控制中的杂质标准品或是杂质对照品。

我们研究表明，盐酸曲美他嗪原料药中杂质HPLC峰位与我们合成化合物I液相保留时间一致，液质分子量一致，其化合物I核磁数据归属合理。因此说明合成化合物I为盐酸曲美他嗪原料药中的杂质，经液质联用确定，两者分子量一致。

化合物I核磁共振氢谱数据：¹H NMR（DMSO）:δ2.40-2.50(8H，-CH2-),δ3.60-3.65(4H，-CH2-),δ3.68-3.75(18H，-CH3),δ6.10-6.50(4H，-CH-)。

具体实施方式

实施例1：化合物I的制备方法1

在1L压力釜中，加入19.6g（0.1mol）2,3,4-三甲氧基苯甲醛，3.6g（0.05mol）哌嗪，乙醇600ml，催化剂10%钯碳1g。密闭反应釜，抽真空，通氮气排釜内空气。抽真空，通氢气，拍釜内氮气后。通氢气至0.5MPa，搅拌，加热至50-60℃，反应至压力不变。反应完毕，过滤，将滤液浓缩至干，加水100ml，搅拌分散，水层用盐酸中和值pH=1-2，过滤，干燥得到粗品，再用甲醇进行重结晶，自然冷至室温，析出大量固体，抽滤，干燥得类白色固体14.5g，即为化合物I，收率67.4%，HPLC峰面积归一化法含量98.4%。

实施例2：化合物I的制备方法2