[发明专利]一种包含依前列醇及其药用盐的稳定化制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含依前列醇及其药用盐的稳定化制剂及其制备方法。

背景技术

依前列醇，又名前列环素(PGX)、前列腺素I2(PGI2)，为血管内皮细胞产生的花生四烯酸代谢产物，能抑制血小板聚集，对冠脉、全身血管和肺血管有强烈舒张作用。临床上用于不稳定型心绞痛、心肌梗死、顽固性心衰、外周血管痉挛性疾病及肺动脉高压，其抗血小板聚集作用可用于防止血栓形成，用于治疗某些心血管疾病和血液透析时作为抗凝剂；末梢血管病如雷诺病，用药后明显减少发作次数和发作时间；也用于血小板消耗综合征及减少血小板在体外循环中的损失等。

目前依前列醇已上市的剂型是粉针剂Flolan?(GlaxoSmithKline)，每支冻干小瓶包含0.5mg 或1.5mg依前列醇，3.76mg甘氨酸，2.93mg氯化钠和50mg甘露醇。还可加入氢氧化钠以便调节pH。另外还配有无菌稀释剂，含有94mg甘氨酸，73.5mg氯化钠，氢氧化钠(调节pH)，适量注射用水至50ml的玻璃瓶中，重新配制的药液具有10.2~10.8的pH。由于依前列醇的化学性质不稳定，半衰期较短，因此在临床使用时需使用输注泵通过中心静脉导管持续输注给药，虽然可以缓解患者的病痛，但中心静脉输注给药方式需要对患者进行插管手术，给患者带来额外痛苦的同时也极为不便。

鉴于依前列醇的化学性质不稳定，尤其是潜在的水解不稳定性使得它难以研发成稳定制剂。为此，国内外研究人员进行了各种研究以期开发出稳定化的依前列醇制剂。

中国授权专利CN101410119B公开了依前列醇在23℃，pH 9.3条件下10小时降解50％，因此，将其开发成稳定的制剂需首先解决依前列醇的稳定性问题。该申请中提供了一种pH＞11的碱化试剂的药物组合物，在碱化试剂构成的高pH条件下，依前列醇溶液的稳定性显著提高，其在15~30℃条件下能保存24~48小时依然保持90％的含量不降解。考虑到临床静脉给药时对于患者较为适宜的pH范围为4~9，pH过高或过低都容易引起刺激性，该专利所述方法虽然通过调节pH 值一定程度上解决了依前列醇的稳定性问题，但存在静脉给药的安全隐患以及患者血管刺激产生的不适感等副作用。因此，有必要开发一种既能增强依前列醇稳定性，同时又能显著降低给药刺激性的依前列醇及其药用盐的稳定化制剂。

经过研究，我们发现可以采用环糊精包合技术来解决该问题。目前环糊精包合技术已在医药领域有了广泛的应用。实际证明，环糊精及其衍生物是一类优质的包合材料，主要有下列几个方面的应用：增加药物的水溶性；提高药物的稳定性；促进药物吸收，提高药物的生物利用度；减轻药物对机体的刺激及副作用；作为缓释和靶向制剂的载体材料。目前开发研究的环糊精及其衍生物已达数百种之多，但由于这些化合物必须同时满足好的水溶性、适当的分子包合特性、生物活性小尤其是低的肾毒性等诸多要求，因此，能够作为药用辅料使用的环糊精衍生物并不多。目前研究得较多的β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精等。本发明通过将依前列醇以及药用盐与环糊精或其衍生物进行包合，一方面显著增强了依前列醇的稳定性，另一方面极大地降低了给药刺激性，从而提高了患者的用药顺应性，克服了传统依前列醇制剂和现有技术中对依前列醇及其药用盐研究中存在的各种缺陷和不足。

发明内容

本发明的目的是通过环糊精包合技术增强依前列醇及其药用盐制剂的稳定性，同时大幅度降低依前列醇制剂的给药刺激性，从而提高患者用药顺应性。本发明提供了一种制备工艺简单、稳定性高、刺激性低、安全性好的依前列醇及其药用盐的稳定化制剂，以满足临床应用上对依前列醇及其药用盐制剂的需求。

结合已有的研究成果，本发明目的是通过如下技术方案实现： 

一种包含依前列醇及其药用盐的稳定化制剂，该稳定化制剂中含有包含0.5％(重量)～5.0％(重量)的依前列醇及其药用盐、0.5％(重量)～10.0％(重量)的环糊精及其衍生物、85.0％(重量)～98.0％(重量)的冻干支撑剂以及其他药学上可接受的赋形剂。

其中，依前列醇及其药用盐包括依前列醇钠盐。

其中，所述环糊精及其衍生物选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羧甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精和叔丁基醚-β-环糊精中的一种或多种。

其中，所述冻干支撑剂含有必需成分甘露醇。

其中，所述冻干支撑剂中还含有所山梨醇、海藻糖、乳糖和蔗糖中一种或多种；其中述甘露醇与其他糖类的质量比为1∶4～10∶1。