[发明专利]一种缬沙坦的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种控制缬沙坦杂质K的缬沙坦的制备方法。

背景技术

缬沙坦（化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸）可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。缬沙坦的结构式如下：

关于缬沙坦的文献相当丰富，尤其集中在合成路线上，例如关于缬沙坦合成路线的专利申请有US5399578、US7199144、WO2006067216、WO2008007391、WO2004026847、CN00115355等。

在缬沙坦的杂质控制方面，申请号为200810223659.8（公开号为CN101367772A）中国专利申请公开了一种缬沙坦杂质的控制方法，对有关物质做出了如下的限定：VLSI-A不超过1.0％；VLSI-B和VLSI-D分别不得超过0.2％和0.1％，其它单个未知杂质不得超过0.1％，总杂质（不包括VLSI-A）不超过0.3％，符合美国药典的要求；申请号为200910085197.2（公开号为CN101560190A）中国专利申请对缬沙坦杂质E进行了研究，用异亮氨酸酯成盐物的含量不大于0.23%的缬氨酸酯成盐物为上述合成路线的起始原料，合成缬沙坦，其杂质VLSI-E的含量不超过0.1%。申请号为200910242972.0（公开号为CN 101735164A）中国专利申请公开了对缬沙坦杂质F进行了研究。

在缬沙坦复方制剂的研究中，对于缬沙坦原料药的质量提出了更高的要求，特别是对未知杂质。因此，非常有必要对缬沙坦原料药中的未知杂质进行研究，找到产生的原因和控制方法。

通过对缬沙坦精制方法的研究，发现RRT（相对保留时间）值0.6左右的杂质通过重结晶很难有效去除，通过液质联用分析，该杂质的分子量为[M+1]⁺=381。初步判断为缬沙坦脱戊酰基再亚硝化的杂质，并将此杂质命名为缬沙坦杂质K，结构式如下：

通过定向合成该杂质后，经液相定位，证实该杂质确是缬沙坦杂质K。

发明内容

本发明提供了一种缬沙坦的制备方法，通过对缬沙坦产品中缬沙坦杂质的研究，确定缬沙坦杂质K的性质，通过对缬沙坦合成中环合后处理方式的改变，来控制杂质的含量，制备出高纯度的缬沙坦产品。

一种缬沙坦的制备方法，包括以下步骤：

将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯进行第一步反应，再与正戊酰氯进行第二步反应，最后进行第三步反应得到缬沙坦粗品；

所述第三步反应包括：在三乙胺盐酸盐催化下第二步反应的产物与叠氮化钠反应，反应后加入次氯酸盐，并用酸调节pH至2～5，静置分层，将有机层洗涤，然后加入碱调节pH至10～13，保温反应，反应结束后静置分层，将水层降温，用酸调节pH至0.5～3，过滤，洗涤得到缬沙坦粗品。

所述缬沙坦粗品的反应合成路线如下：

其中，第三步反应中以二甲基甲酰胺（DMF）作为反应溶剂，次氯酸盐为次氯酸钠，酸为盐酸，碱为氢氧化钾，反应式中以上述条件为例。

本发明中，对第三步反应改进，能够有效避免缬沙坦杂质K，由于缬沙坦杂质K为亚硝基化合物，毒性较大，因此，控制缬沙坦杂质K为未检出是本发明缬沙坦的制备方法的目的，同时，又因为缬沙坦杂质K是缬沙坦脱戊酰基产物与亚硝酸反应产生，为此本发明对环合后处理方式进行调整，即在后处理时不使用亚硝酸钠破坏过量的叠氮化钠，改用次氯酸盐，这样可以切断亚硝酸的来源，可以完全消除杂质K的生成，并且，对其他条件进行了相应的调整，还能够避免其他难处理杂质的产生，根据上述合成路线进行合成，得到缬沙坦，缬沙坦杂质K为未检出。

作为优选，所述第一步反应以二氯甲烷作为反应溶剂以及以三乙胺为缚酸剂，三乙胺能够较好地溶解在二氯甲烷中，从而保证反应的顺利进行并能够减少副反应以减少杂质的产生。

所述第一步反应的反应条件为：先将L-缬氨酸甲酯盐酸盐与2-氰基-4’-溴甲基联苯混合反应1～4小时，再在20℃～35℃反应12～20小时，然后升温至30℃～50℃反应1～3小时，之后升温回流反应0.5～2小时。该反应条件有利于反应的顺利进行，并能够减少副反应以减少杂质的产生。