[发明专利]一种达沙替尼片及其制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂的制备，特别涉及一种适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病的药物达沙替尼片剂的制备。

背景技术

费城染色体阳性慢性粒性白血病慢性期(Ph+CP-CML)是一种缓慢进展的与遗传异常关联的血液和骨髓疾病。酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤发生发展直接相关。酪氨酸激酶抑制剂（TK1）是抗肿瘤药物研发的热点。包括单靶点和多靶点。肿瘤细胞的信号通路相互交错，单靶点TK1很难理想的阻断肿瘤细胞发生发展和对特定肿瘤的治疗。多靶点TK1作用于多个靶点，效率高、安全性好、抑制肿瘤效果显著。

达沙替尼，其化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]-2-甲基-4-嘧啶基]氨基]-5-噻唑甲酰胺。化学结构为：

达沙替尼是一种本品为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，在乙醇中微溶，在水中几乎不溶。对光敏感，因此要避光保存，减少药物分解而降低疗效。

达沙替尼为多酪氨酸激酶抑制剂，可抑制BCR-ABL、SRC家族(SRC、LCK、YES、FYN)、c-KIT、EPHA2和PDGFRS等激酶。在体外，达沙替尼对多种不同的伊马替尼敏感或耐药的白血病细胞株有活性，可抑制BCR-ABL来表达的CML和ALL细胞株的生长。

对于许多伊马替尼耐药患者，达沙替尼被认为是一种有效的二线治疗。达沙替尼不但对于CML(特别是IM耐药)的非亚洲病人有客观的临床价值，对于CML亚洲病人同样值得选用。不同于伊马替尼，达沙替尼与激酶分子的活性和非活性形式都能够结合。正因为这种特点，使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性。与伊马替尼相比，达沙替尼能够穿过血脑屏障，从而对中枢神经系统受累的CML（慢性粒细胞性白血病）病人可能有效。达沙替尼还对IM耐药的胃肠道间质瘤、精原细胞瘤、肺小细胞癌以及嗜酸性粒细胞增多症十分有效。

现有达沙替尼制剂包括达沙替尼片剂为每天一次的剂型，因达沙替尼口服吸收的特点，服用后常发生血药浓度波动，影响疗效。

将达沙替尼普通片制备成缓释片，可以解决上述问题。本发明经过研究，在现有骨架缓释剂的基础上，加入聚乙二醇4000，同时采用湿法制粒压片工艺，使药物在一小时内缓慢均衡释放，同时制备成具有比现有药物更加稳定的片剂，适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。同时本发明工艺简单，产品稳定，节约能源，制备成本降低等优势符合工业化生产要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种达沙替尼片及其制备方法。

本发明提供一种适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病的治疗方法，包括服用本发明的片剂。

一种达沙替尼片剂，其特征在于，由以下组分制备而成：

达沙替尼；聚乙二醇4000；乙基纤维素；微晶纤维素，一水乳糖；交联羧甲基纤维素钠；羟丙甲基纤维素；硬脂酸镁；乙醇。

其中各组分的重量比例如下：

优选的，各组分的重量比例如下：

本发明的达沙替尼片剂的制备方法，步骤如下：

1）混合

称取羟丙甲基纤维素，一水乳糖和1/2量的乙基纤维素，混合均匀；再加入达沙替尼原料混合10分钟，按等量递增的原则将剩余1/2量的乙基纤维素，聚乙二醇4000，微晶纤维素与上述混合物混合20分钟，备用；

2）制粒

用适量乙醇制软材，过20目筛制粒，置于50～60℃干燥，1.5小时；过20目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠，混合10分钟，混合均匀，加入硬脂酸镁，混合5分钟，备用；

3）压片

将混合好的物料加入压片机加料斗中，调节片重，限度要求：硬度11～13千克；脆碎度小于1%，片重差异±5%。

以下通过实验数据说明本发明的有益效果：

实验一、配方筛选，

筛选过程如下：

1、实验药品：

不同样品的配方及制备方法如下：

各组分的重量配比参照本发明实施例1，样品1、2、3使用本发明实施例1方法，样品4、5均采用粉末直压的方法制备

表1

由表1可见，样品1的效果最佳。

实验二、片剂指标检测：