[发明专利]一种熊果酸衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及熊果酸的衍生物及熊果酸衍生物的制备方法。

背景技术

熊果酸（ursolic acid，UA）又名乌苏酸，属五环三萜类化合物，它广泛存在于天然植物中。其结构式为：

熊果酸具有多种生物活性，有较高的药用价值，其抗肿瘤作用是其药用价值之一。与众多天然提取物一样，若想要熊果酸的抗肿瘤作用发挥得更好，针对不同肿瘤就需通过不同的化学修饰方法来将熊果酸的结构进行修饰。例如，为重点提高对人体白血病U937细胞增殖的抑制作用，申请公布号为CN102558282A、名称也为《一种熊果酸衍生物及其制备方法》的技术方案，就在熊果酸母体的3-位和28-位处进行了修饰。在3-位处的修饰主要是进行乙酰化修饰；对28-位处的修饰有两种，其中之一是28-酰（8’-氨基辛酸）。由此所得的熊果酸衍生物名称为3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸），其结构式为：

与未经修饰的熊果酸相比较，该3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）取得了如下表所显示的比较不错的效果。

上表中，“μmol”表示该现有技术在验证时所用药品的浓度。

从上表中可以看出，随着浓度的增加，该现有技术的抑制率相对于熊果酸的增大幅度却明显减小；并且，在低浓度（例如5μmol）的情况下，几乎不能满足人们对药品效果的要求或愿望。简言之，在抑制人体白血病U937细胞增殖方面，该现有技术随其浓度增大的抑制率以及不同浓度情况下的抑制率，均仍然不够高。

发明内容

本发明的第一目的是，提供一种在抑制人体白血病U937细胞增殖方面，随其浓度增大而抑制率增大明显、且在不同浓度情况下的抑制率均更高的熊果酸衍生物。

本发明的第二目的是，提供一种制备实现所述第一目的之熊果酸衍生物的简便方法。

实现所述第一发明目的之技术方案，是这样一种熊果酸衍生物，与现有技术相同的方面是，它的结构中的母体为熊果酸，且在28-位为28-酰（8’-氨基辛酸），其改进之处是，在熊果酸母体的3-位为羟基；该熊果酸衍生物是熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸），其结构式为：

实现所述第二发明目的之技术方案，是这样一种熊果酸衍生物的制备方法，该方法制备的是实现所述第一发明目的之熊果酸衍生物；该方法有如下制备步骤：

（1）将熊果酸和乙酸酐反应，以对熊果酸3-位上的羟基进行乙酰化保护而生成3-O-乙酰熊果酸；

（2）将3-O-乙酰熊果酸与草酰氯反应，以在28-位上修饰而生成3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体；

（3）将3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体作为反应物之一来生成所述熊果酸衍生物；

其中，步骤（3）所述的3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体是没有经过纯化的粗品，该步骤（3）中的另一反应物是8-氨基辛酸，其具体步骤如下：

（3-1）用二氯甲烷将所述3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯中间体粗品充分溶解；

（3-2）在所得溶液中加入催化剂三乙胺并充分混合，然后加入所需反应量的8-氨基辛酸；在20～30℃下搅拌反应；其中，所述催化剂三乙胺的摩尔量不少于3-O-乙酰熊果烷-28-酰氯的摩尔量；

反应结束后，再进行水洗，之后分液；

（3-3）将分液后所得有机相用足量的无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩而得3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）粗品；

（3-4）将所述粗品用300～400目硅胶过柱分离，得呈白色粉末状的3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）纯品；其中，过柱分离3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）粗品时所用洗脱剂为二氯甲烷和甲醇的混合液，其体积比为，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1；

其改进之处是，在步骤（3-4）之后还有对3β-乙酰氧基-熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）纯品进一步水解的步骤，具体是：

（3-5）将步骤（3-4）所得纯品用甲醇与四氢呋喃体积比为1：1的混合溶剂溶解，然后加入浓度为4mol/L的氢氧化钠溶液来水解；水解完全后用盐酸调节pH值为1-2，再用三氯甲烷提取，提取液用无水硫酸钠干燥，再减压浓缩，得熊果烷-12-烯-28-酰（8’-氨基辛酸）纯品。