[发明专利]一种盐酸度洛西汀的制备方法

说明书

 技术领域

本发明涉及一种盐酸度洛西汀的制备方法，属于有机化学和药物化学领域。

技术背景

盐酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride，式Ⅰ），化学名为(+)-(S)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-（2-噻吩基）丙胺盐酸盐，是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取有双重抑制作用的抗抑郁药。

此药是美国Eli-Lilly公司，在氟西汀专利到期后，推出的又一新药，商品名为Cymbalta。2002年9月经美国FDA批准治疗重型抑郁症，临床上用其盐酸盐。2004年9月，美国FDA批准了补充适用症，用于治疗糖尿病性外因神经疼痛。现在已经是临床优选的抗抑郁药，因此对它的研究具有重大科研及经济价值，尤其是它的专利保护在2013年到期，对它的研究就更显得有紧迫感。

由现有技术可知，盐酸度洛西汀（式Ⅰ）的合成路线如下：

但现有技术的合成方法存在工艺繁琐、反应时间长、生产成本高、产品纯度和收率低等缺点，如目前的从化合物Ⅲ到化合物Ⅱ的合成，反应时间长达18~70小时，由于本发明是在前人基础上进行的改进，故在此只叙述改进的地方，即合成路线中化合物Ⅲ到化合物Ⅰ的合成，从起始原料2-乙酰噻吩到化合物Ⅲ的合成大都参照相关文献，在此不再赘述。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的盐酸度洛西汀的制备方法，可以缩短盐酸度洛西汀的合成时间，且工艺更简单易行。

本发明是通过以下技术方案来实现的：

一种盐酸度洛西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

    （a）在反应容器中加入浓度为5%-20%的氢氧化钠水溶液，控制温度0℃~30℃，滴加化合物Ⅲ的DMSO溶液，固体氢氧化钠和化合物Ⅲ的摩尔比为3~5:1，滴完升温至40℃~70℃反应2~6小时，搅拌下倒入冰水，用乙酸调pH至4.5~5.5，用正己烷萃取两次，水层再用50%氢氧化钠调pH至11-12，用乙酸乙酯萃取三次，无水Na₂SO₄干燥后，控制水浴温度不超过48℃减压蒸干乙酸乙酯，得到浅褐色液体，即化合物Ⅱ。

优选的，化合物Ⅲ滴加进的氢氧化钠浓度为15%。

优选的，固体氢氧化钠与化合物Ⅲ的摩尔比为4：1。

优选的，化合物Ⅲ滴加时所述温度为20℃。

优选的，所述反应温度为55℃。

优选的，乙酸调pH到5。

优选的，减压蒸乙酸乙酯的水浴温度为45℃。

（b）在反应容器中，加入化合物Ⅱ和甲醇，搅拌完全溶解后，室温下分2~5批，每批间隔5~25分钟加入固体氯化铵，化合物Ⅱ和氯化铵的摩尔比为1:1~1.2，室温下搅拌反应1~3小时，控制水浴温度不超过48℃减压蒸干甲醇，用适量冷乙醚洗涤后加入适量丙酮，冰浴下搅拌1小时，过滤，用适量丙酮洗涤，干燥得到白色固体化合物Ⅰ，即盐酸度洛西汀。

优选的，分3批加入氯化铵，每批间隔15分钟。

优选的，化合物Ⅱ和氯化铵的摩尔比为1: 1.05。

优选的，减压蒸甲醇的水浴温度为40℃。

其合成路线如下：

本发明的较现有技术的改进创新如下：

1）本发明提供的合成化合物Ⅱ的方法，是将化合物Ⅲ滴入氢氧化钠中，与现有方法相反，这样大大缩短了反应时间，由文献的18~70小时缩短至2~4小时。

2）本发明提供的合成盐酸度洛西汀的方法，是室温下分批加入固体氯化铵进行度洛西汀成盐酸盐，此方法比现有的用浓盐酸或者气体氯化氢成盐都更加的简单、易行，且产率达到80%以上，大多文献为20%~60%。

3）本发明提供的得到纯的盐酸度洛西汀固体方法，是用丙酮进行析晶前先用冷乙醚洗，这样可以更容易的使盐酸度洛西汀沉淀出来，且纯度高，不用再次进行重结晶，避免了损失。

4）本发明的盐酸度洛西汀合成方法更加简单易行，大大提高了生产效率，降低了生产成本，从起始原料2-乙酰噻吩合成盐酸度洛西汀总产率可达17%以上，大多文献为12%以下，有少数产率达20%以上，但是经过多次试验验证均未达到文献描述收率。

 

具体实施方式

  下面用具体实施例对本发明进行详细说明，但不限于此。

实施例1：