[发明专利]注射用磷霉素钠组合物冻干粉针

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用磷霉素钠组合物冻干粉针。

背景技术：

磷霉素对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌具抗菌作用。对大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、耶尔森菌、产气肠杆菌、弧菌属和气单胞菌属等革兰阴性菌也具有较强的抗菌活性。磷霉素可抑制细菌细胞壁的早期合成，其分子结构与磷酸烯醇丙酮酸相似，因此可与细菌竞争同一转移酶，使细菌细胞壁合成受到抑制而导致细菌死亡。近年临床应用中出现其对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶不稳定，对肺炎克雷伯菌的敏感性降低等问题。

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面，壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。其化学结构式如下：

壳聚糖纳米粒作为新型的抗菌材料是一种粒径小于100nm的微粒，不仅可以抑制肺炎克雷伯菌生物膜的形成且该纳米微粒由于提高了抗菌剂的高比表面积和高反应活性的特殊效应，大大增强了整体的抗菌效果，可以使微生物包括细菌、真菌、酵母菌、藻类以及病毒等的生长和繁殖保持较低的水平。

发明内容：

本发明的目的就是针对含单一成分的磷霉素钠抗菌药物，提供一种抗菌谱更广、抗菌作用更强的磷霉素钠抗菌药物组合物及其药物制剂。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

本发明提供磷霉素钠组合物，该组合物的处方由磷霉素钠、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为磷霉素钠的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与磷霉素钠组合后起到协同抗菌作用）。

一种注射用磷霉素钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

磷霉素钠        7.26～9.17份

壳聚糖纳米粒    7.02～8.97份

注射用水        81.38～87.10份

本发明提供一种注射用磷霉素钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用磷霉素钠组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的磷霉素钠并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按磷霉素钠计每瓶80mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供一种磷霉素钠与壳聚糖纳米粒按1:0.9比例混合的组合物，

并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于临床。本发明人通过查阅大量的文献资料和多次试验筛选论证，该组合物具有如下优点：1）对肺炎克雷伯菌有良好的抗菌作用，敏感率为89.9%，在产ESBLs肺炎克雷伯菌中的优势明显。2）对革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶稳定性增加，体内分布好。3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了磷霉素钠蓄积引起不良反应发生的可能性。4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。

实施例一、注射用磷霉素钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：