[发明专利]注射用环磷酰胺组合物冻干粉针

说明书

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用环磷酰胺组合物冻干粉针。

背景技术：

环磷酰胺（cyclophosvnamide，CTX）化学名称为P-［N，N-双(β-氯乙基)］-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物。本品为白色结晶或结晶性粉末（失去结晶水即液化），在室温中稳定。不溶于乙醚、丙酮，略溶于水，但溶解度不大。水溶液不稳定，故应在溶解后短期内使用。易溶于乙醇。环磷酰胺是双功能烷化剂及细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对S期作用最明显。它是最常用的潜伏化型氮芥类烷化剂，体外无抗瘤活性，进入体内后，在肝微粒体酶催化下分解释出烷化作用很强的氯乙基磷酰胺(或称磷酰胺氮芥)，而对肿瘤细胞产生细胞毒作用，此外本品还具有显著免疫作用。临床用于恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠癌、支气管癌、肺癌等，有一定疗效。也可用于类风湿关节炎、儿童肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。

本品常见的不良反应为胃肠不能耐受、骨髓受抑制、脱发及无菌性膀胱炎，但许多组织及器官都能受影响。应用此药治疗恶性病如多发性骨髓瘤、慢性淋巴性白血病、卵巢癌，可引起急性白血病。用它治疗非恶性病时如类风湿性关节炎，可发生膀胱癌。应用大剂量的患者可发生心肌坏死、急性心肌炎，并可致心衰，甚至死亡。应用此药治疗不常见有肺纤维化，罕见有肝损害伴肝酶暂时升高。此药可引起口炎；可致睾丸损害并伴有不育症，并与剂量有关；也可引起卵巢功能紊乱，也与剂量及年龄有关。有报告护士处理此药时可发生过敏反应。

由于本品溶于水，但溶解度不大，水溶液不稳定，副作用较大，为了增强药物稳定性，方便于临床使用从而发明了一种注射用环磷酰胺与壳聚糖组合物冻干粉针。

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制细菌。壳聚糖具有提高免疫、活化细胞、预防癌症、降血脂、降血压、抗衰老，调节机体环境等作用，可用于医药、保健、食品领域。此外，壳聚糖不与体液反应，对细胞有亲和性，可生物降解。还可用作保健品添加剂，具有调节血脂、降血压、提高免疫力、调节血糖及排除体内有害重金属等作用，壳聚糖纳米粒在药理活性方面的应用价值在众多领域引起了越来越广泛的关注，尤其是在医药领域。

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，可以替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用，并且可以增强主药在水中的溶解度，缩短其溶解时间，作为一种药物载体具有缓释和靶向作用，且具有抑菌活性，对多种细菌的生长都有一定的抑制作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种药物性能稳定，使用方便，生物利用度高，毒副作用小的注射用环磷酰胺冻干粉组合物，该组合物的主药为：环磷酰胺，壳聚糖纳米粒。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

本发明提出一种注射用环磷酰胺组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

环磷酰胺     200～400份

壳聚糖       100～200份

注射用水     4000～8000份。

本发明还提出了制备上述注射用环磷酰胺组合物冻干粉针的制备方法，该方法包括以下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1、将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2、称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下（25℃）加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3、用1%NaOH调节pH=5.0；

4、搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5、将上述胶体溶液4℃高速离心（12000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用环磷酰胺组合物冻干粉针的制备：