[发明专利]一种盐酸莫西沙星注射液及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种盐酸莫西沙星注射液及其制备方法。

背景技术

盐酸莫西沙星在临床上应用于治疗上呼吸道和下呼吸道感染，如急性窦炎、慢性支气管炎发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染等。近年来，我国(特别是大中城市中)呼吸道感染的发病率在不断上升，现已成为常见病之一，患者人数众多。莫西沙星抗菌谱广，对常见呼吸道病原菌有很强的抗菌活性。尤其对下呼吸道感染有较好的疗效，它穿透力强，在肺组织中也能保持较高的浓度，对肺部感染疗效显著。另外，莫西沙星的开发成功对慢性阻塞性肺病的患者也是一个福音。现在，全球患有慢性阻塞性肺病的人数众多，该病已成为全球第四大死因，预计到2020年将上升为第三大死因。美国2000年慢性阻塞性肺病的门诊量达800万人次，2002年美国慢性阻塞性肺病的医疗费用高达321亿美元。在我国，据世界卫生组织和我国有关部门的一项联合调查发现，即使在气候温和的南方广州，40岁以上人群中慢性阻塞性肺病的发病率也高达10％。慢性阻塞性肺病与慢性支气管炎密切相关，而莫西沙星对慢性支气管炎急性发作以及慢性阻塞性肺病细菌感染有独特的疗效，今后这方面的市场需求很大。

CN103239394A公开了一种盐酸莫西沙星小容量注射液及其制备方法，制备方法为将盐酸莫西沙星0.01-0.04/ml的注射用水溶液，通过调节pH至4.2-4.7，加入活性炭吸附，过0.22μm滤膜，充氮，灌封，灭菌，制备得10ml小容量注射液。但使用前需要稀释到葡萄糖、甘露醇或氯化钠注射液中，稀释过程中无菌难以保证，给患者用药带来安全隐患。

CN1368891A公开了一种莫西沙星/氯化钠制剂，通过加入5%市售葡萄糖或其他糖或糖醇，例如2.5%的甘油进行等渗调节，可以得到莫西沙星的不稳定溶液，其表现在溶液中出现亚可视微粒，其数量超过了药典允许的范围，在储存期间，形成棕色无定形颗粒，这种情况常常仅在40℃储存4-8周后发生，继续储存时，其数量进一步增加。在室温或冰箱储存期间，这些颗粒形成较慢，原因在于莫西沙星、离子和糖或糖醇的三重作用。由于铁元素广泛存在，特别在原料药葡萄糖中，其可能被络合物形式所束缚，这样的制剂从分析和质量保证方面需要高代价的设备，而且在各种临床应用领域，用葡萄糖对制剂进行等渗调节有许多缺点，可能意味着患者在能量平衡方面增加了压力，并且需要注意对糖尿病的治疗就更是这样。我们在研究中发现当盐酸莫西沙星和葡萄糖接触，在终端灭菌后，会出现新的杂质，这是因为盐酸莫西沙星中的氨基和葡萄糖中的醛基发生了缩合反应，致使得到的制剂不稳定。拜耳公司在研究中还发现用氯化钠等渗调节的莫西沙星盐酸盐的药物制剂对铁离子不敏感，但是，在氯化钠存在下盐酸盐形式的莫西沙星溶解性太差，以至于最终选择较低浓度范围的活性化合物和一定量的氯化钠制备了盐酸莫西沙星大输液剂。

US6916484公开了适合用作输注溶液剂的含有糖或糖醇的等渗、可接受且同时贮存稳定的药物处方。US6916484中记载，适当的方法为使所述的水溶液制剂所含的铁低于20ppb，或更优选低于10ppb.尽管其中所述的的水溶液型处方可以包含莫西沙星或其盐，基于莫西沙星的量可以更高，例如最大为2.4％(w/v)。但是，专利申请US6916484对作为渗透压调节剂的糖和/或糖醇的质量要求非常严格，例如需要控制最终产品的铁含量＜6.5×104mmol/mol；同时，制得的输注液铁含量的数量级低，需要使用原子吸收光谱(AAS)测定铁含量，鉴于像20ppb(或优选10ppb)这样低的含量往往多次测定值可能并不尽相同，因此US6916484谨慎的做出了铁含量至少独立测定6次的算术平均值符合＜20ppb，或优选10ppb的限定。这在工业生产中控制的可操作性差，且生产成本高。

CN102100666A公开了一种新的盐酸莫西沙星注射液的制备方法，包括活性成分盐酸莫西沙星的注射液和专用溶媒的组合。专用溶媒在临床使用前才与活性成分为盐酸莫西沙星的注射液配合使用。这就要求盐酸莫西沙星注射液的制剂分开制备和储存。然而在我们研究中发现，按照该专利中制备得到的莫西沙星注射液，在60℃放置10天后，就会出现明显的颜色变化，由初始的黄色变成深黄色，放置时间越长，颜色变化程度越深。