[发明专利]具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药

说明书

分案声明 

本申请是2006年8月15日提交的申请号为200680055605.4、发明名称为“具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的芳基和杂芳基丙酸类前药”的中国专利申请的分案申请。 

技术领域

本发明涉及芳基和杂芳基丙酸类的带有正电荷和水溶性的前药及其在治疗人或动物的任何非甾体类抗炎药(NSAIAs)可治疗状态上的应用。具体地说，本发明是为了克服非甾体类抗炎药所带来的副作用。这些前药可以口服或透皮给药。 

技术背景 

芳基和杂芳基丙酸类包括2-芳基和杂芳基丙酸，3-芳基和杂芳基丙酸以及环化的芳基和杂芳基丙酸。2-(6-甲氧基-2-奈基)丙酸(萘普生)，α-甲基-4-(2-噻吩甲酰基)苯乙酸(舒洛芬)；α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，2-(2-氟-4-联苯基)丙酸(氟比洛芬)，6-氯-α-甲基-9H-咔唑-2-乙酸(卡洛芬)，α-甲基-5H-［1］苯并吡喃［2，3-b］吡啶-7-乙酸(普拉洛芬)，2-(4-氯苯基)-α-甲基-5-苯并唑乙酸(苯恶洛芬)，α-甲基-4-［(2-甲基-2-丙烯基)氨基］苯乙酸(阿明洛芬)，5-苯酰基-α-甲基-2-噻吩乙酸(噻洛芬酸)，3-氯-4-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-α-甲基苯乙酸(吡咯芬)，2-(10，11-二氢-10-氧代二苯并［b，f］硫卓-2-基)丙酸(扎托洛芬)，2-(8-甲基-10，11-二氢-11-氧代二苯并［b，f］氧卓-2-基)丙酸(柏莫洛芬)，2-［4-(2-氧代环戊烷基-甲基)苯基］丙酸(氯索洛芬)，4-(1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)-α-甲基苯乙酸(吲哚洛芬)，α，3-二氯-4-环己基苯乙酸(苯克洛酸)，及相关化合物是属于2-芳基和杂芳基丙酸类的非甾体类抗炎药。4,5-二苯基-2-恶唑丙酸(奥沙普秦)，3-(4-联苯羰基)丙酸(芬布芬)，5-(4-氯苯基)-β-羟基-2-呋喃丙酸(奥帕诺辛)及相关化合物，是属于3-芳基和杂芳基丙酸类的非甾体抗炎药。5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸(酮咯酸)，6-氯-5-环己基-2,3-二氢-1H-苯并环丙烯-1-甲酸(环氯茚酸)，及相关化合物是属于环化的芳基和杂芳基丙酸系的非甾体抗炎药。它们可以治疗风湿性关节炎和骨关节病以及痛经。它们也可以治疗急性痛风性关节炎和强直性脊柱炎。它们还可以治疗痴呆症(McGeer；PatrickL.等，美国专利号5，192,753)。 

然而，萘普生、舒洛芬、α-甲基-(对氯苯酰基)-5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸、氟比洛芬、卡洛芬、普拉洛芬、苯恶洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、吡洛芬、扎托洛芬、柏莫洛芬、氯索洛芬、吲哚洛芬、苯克洛酸、奥沙普秦、芬布芬、奥帕诺辛、酮咯酸、环氯茚酸及相关化合物的使用也带来很多副作用，特别是会引起肠胃不适的副作用，如消化不良、胃与十二指肠出血、胃溃疡和胃炎。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了能有效治疗远端位置产生的疼痛或炎症，药物在血液循环中的浓度必需非常高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向疼痛或受伤部位的实际所需。 

Fishman等人(Van Engelen等，美国专利号6,416,772；Macrides等，美国专利号6,346,278；Kirby等，美国专利号6,444,234，Pearson等，美国专利号6,528,040，以及Botknech等，美国专利号5,885,597)尝试过通过制剂的方式开发药物传递系统用于透皮给药。然而，由于这些药物的皮肤穿透速度很慢，通过制剂的方式很难使其血浆浓度达到有效的治疗水平。Susan Milosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮盐酸盐(TSBH)，其具有一个亲脂部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过皮肤的速度是母药(TS)本身的近60倍［SusanMilosovich，et al.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)］。 

发明内容

技术问题