[发明专利]3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法。 

背景技术

磺达肝癸钠（Fondaparinux sodium）是一种人工合成的硫酸五聚糖的钠盐，是法国赛诺菲公司（Sanofi Winthrop Industrie）研制生产的第一个抗凝血酶依赖性的Xa因子的间接抑制剂，2008年在中国上市，商品名叫“安卓”。它是由化学合成获得的，结构确定的单一化合物，具有确定分子量，与动物来源的依诺肝素、那曲肝素等低分子量肝素不同，磺达肝癸钠是结构单一的纯净物，而低分子量肝素是由结构无法明确表征的混合物组成。磺达肝癸钠具有式（I）所示结构； 

磺达肝癸钠结构中的五个糖环根据习惯命名从右到左依次为A、B、C、D、E环。 

磺达肝癸钠能够选择性与抗凝血酶结合，抗凝血酶的构象发生变化，使抗凝血酶抑制因子Xa的活性增大300倍；通过抑制因子Xa而阻止凝血酶的生成，有效地抑制了凝血级联反应；一旦通过抗凝血酶发挥抑制因子Xa作用，磺达肝癸钠即与抗凝血酶解离，又可与其他抗凝血酶分子结合，能够可逆的与抗凝血酶结合。而且，磺达肝癸钠无血不与血小板结合，临床罕有HIT发生。体外试验显示，即使在很高的药物浓度下，磺达肝癸钠也不会活化血小板。由于磺达肝癸钠无其他肝素类产品由于纯度引起的血小板减少的副作用，使用中无需监测，使用方便，生物利用度100%，半衰期17小时以上。每天 仅需一支2.5毫克，因而成为肝素类产品中的首选支柱产品。 

虽然磺达肝癸钠临床表现出非常出色的疗效，现有技术公开了较多的磺达肝癸钠的制备方法。如专利号为WO2011014793A2的欧洲专利公开了一种磺达肝癸钠的制备方法，在其合成磺达肝癸钠结构中B环的过程中，以3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯为原料，将3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯加入到反应容器中，加入四氢呋喃，搅拌溶解，并加入4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺于反应容器中，搅拌降温；当温度降至-20℃时，开始加入乙酰丙酸酐，保持温度在-20℃以下，加料完毕，室温反应过夜，得到B环的中间产物3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯。该方法得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯纯度较低。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，本发明提供的制备方法得到的3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯具有较高的纯度。 

本发明提供了一种3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯的制备方法，包括以下步骤： 

a）将3-O-苯基-1,2-O-异亚丙基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯与4-二甲氨基吡啶和N,N-二异丙基乙胺在有机溶剂中混合，得到混合溶液； 

b）将所述混合溶液降温至0℃～15℃，将所述降温后的混合溶液与新鲜的乙酰丙酸酐混合，反应后得到3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯； 

所述乙酰丙酸酐的制备方法包括以下步骤： 

将乙酰丙酸溶解于二氯甲烷中，得到乙酰丙酸溶液； 

将二环己基碳二亚胺加入所述乙酰丙酸溶液中，反应得到乙酰丙酸酐。 

优选的，所述乙酰丙酸与所述二环己基碳二亚胺的摩尔比为（1～5）:1。 

优选的，所述二氯甲烷的含水量小于0.2%。 

优选的，所述乙酰丙酸溶液的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L。 

优选的，所述四氢呋喃的含水量小于0.1%。 

优选的，所述步骤b）中降温的温度为0℃～10℃。 

优选的，所述步骤b）中反应的温度为18℃～45℃。 

优选的，所述步骤b）中反应的时间为12小时～16小时。 

优选的，所述3-O-苄基-1,2-O-异亚丙基-4-乙酰丙酰基-β-L-艾杜呋喃糖醛酸甲酯、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺与乙酰丙酸酐的质量比为1:（0.01～0.1）:（0.01～0.1）:（1～5）。 

优选的，所述步骤b）中的反应完成后，还包括以下步骤：