[发明专利]伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型

说明书

技术领域

本发明涉及一种伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型，以及制备它们的方法和用途，本发明的此种制备的伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型稳定性优于其无水合物。

背景技术

伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药其适应症如下：治疗侵袭性曲霉病，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠菌），治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效，由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基β-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势，但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂（如治疗重症感染、肿瘤的药物）使用了羟丙基β-环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基β－环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质β－环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。伏立康唑磷酸酯化是减少这些副反应发生的有效手段，中国专利提及了伏立康唑磷酸酯及其制备方法。

发明内容本发明的目的在于提供一种伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型以及它们的制备方法和用途，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产。

本发明的另一目的提供一种含有伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的药物组合物及其用途。

本发明的伏立康磷酸酯钠水合物的结构式如下所示：

n为4～11

本发明的一种制备的伏立康磷酸酯钠方法是通过如下步骤实施的：

1、将伏立康唑磷酸酯和碱性无机金属盐等摩尔比1:1量混合，再加入适量的水加热反应至碱性无机金属盐完全溶解，停止加热。

2、第一步反应结束后，将弱极性溶剂慢慢加入到反应步骤1中进行析晶，最后过滤得到伏立康磷酸酯钠水合物。

其中步骤1所述反应温度0℃～80℃，碱性无机金属盐为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠，反应溶剂可为水或含水的极性溶剂。 

步骤2所述的弱极性溶剂为异丙醇、丙酮、乙醇或它们的混合物。

本发明的一种制备伏立康磷酸酯钠水合物方法是通过如下步骤实施的：

将伏立康磷酸酯钠用1～55倍量的50%～98%的弱极性溶剂水溶液，在0～80℃条件下搅拌至固体溶解，加入0～5%（W/V）活性炭搅拌5分钟，过滤，滤液室温析晶24小时，过滤得伏立康磷酸酯钠水合物，5～60℃减压干燥24小时。

 上述所述的弱极性为丙酮、乙腈、异丙醇。

上述所得的伏立康唑磷酸酯钠水合物所含的水量应为10%～35%。

本发明人通过大量的试验惊奇的发现在不同的精制及结晶条件伏立康磷酸酯钠水合物具有不同的晶型，本发明人发现了三种伏立康磷酸酯钠水合物的不同晶型，X粉末衍射图见附图。

其中晶型A的制备方法如下：

将伏立康磷酸酯钠水合物10g加入到90%的异丙醇溶液150ml中，在60℃下搅拌至固体溶解，过滤，滤液放置室温静制析晶24小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到伏立康磷酸酯钠水合物的晶型A.5.2g

测定数据如下：

水分：25.32%

X粉末衍射数据见附图1      

测定纯度为99.97%   面积归一法    图谱见附图2

其中晶型B的制备方法如下：

将伏立康磷酸酯钠水合物10g加入到无水乙醇溶液20ml中，在60℃下搅拌至固体溶解，过滤，滤液放置室温静制析晶24小时，过滤，40℃真空干燥24小时，得到伏立康磷酸酯钠水合物的晶型B 7.8g

测定数据如下：

水分25.35%