[发明专利]小眼畸形和无眼畸形相关基因突变、其检测方法及其用途

说明书

本发明涉及遗传性眼科疾病领域，具体而言涉及小眼畸形领域。本发明提供了小眼畸形和无眼畸形相关基因突变、其检测方法及其用途，所述基因突变是突变的ALDH1A3基因或ALDH1A3蛋白：c.521G>A、p.Cys174Tyr。

技术领域

本发明涉及遗传性眼科疾病领域，具体而言涉及小眼畸形领域。

背景技术

小眼畸形（microphthalmia）和无眼畸形（anophthalmia）是一种罕见的眼科类畸形病，表现为明显的小眼球或无眼球。无眼畸形是指眶内的眼组织缺失，完全没有眼球、眼睑、结膜、睫毛和泪器。小眼畸形是指眼眶内的眼球畸形，包括形态、体积和结构的畸形，角膜直径一般小于10mm，眼球前后轴直径小于20mm，部分眼附属器和眼睑可表现为正常。小眼畸形和无眼畸形通常双侧发病，单独的小眼畸形也常以单侧发病出现。它们可以单一发病也可以是某综合征的一部分，调查显示约50%的小眼畸形或无眼畸形患者还伴随有其他畸形。

无眼畸形发病率为3/100000，而小眼畸形的发病率为14/100000，其综合发病率在17/100000左右。并且在失明儿童中，由小眼畸形引起的部分高达11%。

小眼畸形和无眼畸形的诊断标准是指眼球的全轴长(total axial length,TAL)小于该年龄段正常均值2个标准差。眼球后部长度(posterior segment length,PSL)是小眼畸形和无眼畸形的诊断的一个重要指标，小眼畸形的严重度取决于PSL潜在的畸形程度。该类疾病的精确诊断往往需要将临床检查和超声、CT以及MRI等辅助检查手段相结合。

小眼畸形和无眼畸形的可能致病原因有很多，包括染色体结构变异、单基因突变和环境因素影响。其中单基因因素中，大部分病例都被报道与SOX2基因上的突变相关，除此之外ALDH1A3、PAX6、OTX2等与眼睛发育相关的基因上的一些突变均被证实会导致小眼畸形和无眼畸形的发生，但已知的致病基因仍然只能解释<40%的情况，因此对小眼畸形和无眼畸形遗传机理的研究还有待深入。

介于小眼畸形和无眼畸形复杂的致病机理和严重的遗传异质性，本领域仍需要发现小眼畸形和无眼畸形相关的基因突变，以及检测小眼畸形和无眼畸形的方法。

发明内容

本发明涉及到的一个患病家系，为近亲结婚家系。眼科检测显示家系内有三个患有不同程度的小眼畸形或无眼畸形同父异母患者，一个表型正常的兄弟和一个患有色素性视网膜炎的兄弟，父母正常。

本发明人经过不懈的努力，发现了小眼畸形和无眼畸形致病基因的新突变，并由此提供了下述发明：

本发明涉及小眼畸形和无眼畸形致病基因突变，具体为：ALDH1A3基因c.521G>A(p.C174Y)。

在第一方面，本发明涉及小眼畸形和无眼畸形的生物标记物，即突变的ALDH1A3基因或ALDH1A3蛋白，所述生物标记物是具有选自如下的突变基因或蛋白：

ALDH1A3基因c.521G>A(p.C174Y)。

在一个实施方案中，本发明的突变ALDH1A3基因为具有以下突变的SEQ ID NO:1：c.521G>A。

在第二方面，本发明涉及一种小眼畸形和无眼畸形的检测方法，所述方法包括检测受试者的ALDH1A3基因或ALDH1A3蛋白中是否存在突变位点，如果有纯合突变位点，则所述受试者被鉴定为患有小眼畸形和无眼畸形或易患小眼畸形和无眼畸形，或者其后代会患有小眼畸形和无眼畸形或易患小眼畸形和无眼畸形，所述突变位点为ALDH1A3基因c.521G>A(p.C174Y)。

在一个实施方案中，ALDH1A3基因为SEQ ID NO:1的序列表示。

在一个实施方案中，本发明的检测小眼畸形和无眼畸形的方法包括如下引物扩增的步骤：