[发明专利]一种丹参类注射液及其制备方法

说明书

技术领域：本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有丹参有效成分的注射液及其制备方法。

背景技术：

中药丹参为唇形科鼠尾草属植物丹参(Salvia miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根茎，具有活血通络、祛瘀止痛、养血安神、清心除烦的功效。现代药理和临床研究表明：丹参对缺血心肌和再灌注心脏具有明显保护作用，可改善组织细胞缺血、缺氧所致的代谢障碍；并且具有抗体外血栓形成、抗血小板聚集、减少血小板、促进纤维蛋白原降解等作用。此外，丹参可改善肾内微循环增加肾血流，对缺血肾有一定的保护和修复作用，以及抗溃疡、抗菌、抗炎、调节组织的修复与再生等作用。中药丹参的活性成分主要有脂溶性和水溶性两类，脂溶性成分主要是丹参酮、隐丹参酮、丹参酮Ⅱ等；水溶性成分主要是丹参素、原儿茶醛、迷迭香酸、紫草酸、咖啡酸、丹酚酸(A，B，C，D，E，F，G)等，丹参药材中含量最高的成分是丹酚酸B。丹酚酸B在溶液中容易降解，主要降解途径是酯水解和苯并呋喃开环，丹参素、原儿茶醛、咖啡酸、紫草酸和丹酚酸E是丹酚酸B的主要降解产物，其中丹参素、紫草酸是水解产物、原儿茶醛是氧化产物、丹酚酸E是苯并呋喃开环产物。由于丹酚酸类成分在水溶液中不稳定，上市的丹酚酸B类制剂都制成冻干粉针,也正在开发丹酚酸A的冻干粉针。而丹参类注射液如丹参注射液、丹香冠心注射液、香丹注射液和丹参素钠注射液中的主要成分是丹参素。

丹参类注射剂是以丹参为原料之一，经提取、分离、精制等步骤制成的灭菌制剂。丹参中有效成分的提取方法有煎煮法、水提酒沉法、浸渍法、渗漉法、回流法等。在工业生产中，多先将提取的丹参水溶性成分制成“丹参水提取浓缩液”，丹参水溶性成分主要是丹参素和原儿茶醛,再进一步配制成药物制剂规格的丹参注射液或与其他中药提取液复配成复方的丹参注射液。研究表明，在从丹参水提取浓缩液配制成丹参类注射液的生产过程中，以及丹参类注射液的贮存过程中，注射液中的丹参活性成分的含量也均会发生不同程度的变化，还会使注射液发生浑浊等，直接影响注射液的产品质量。

除了用“丹参水提取浓缩液”配制丹参素类注射液，也可用较高纯度的一种或多种丹参活性成分配制丹参素类注射液，该丹参素类注射液同样存在稳定性问题。

优化丹参类注射液的制备方法，提高丹参类注射液稳定性和质量水平，保证患者的用药安全和产品的疗效，是制药业亟待寻求解决的难题。

CN101897754A公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的丹参药物注射剂，在获得最大溶解度的同时提高注射液澄明度，解决丹参注射液在贮存和高温灭菌过程中易出现沉淀、浑浊等问题。

CN101884667公开了一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的香丹药物注射剂，提高香丹药物注射制剂的澄明度，解决了香丹药物注射制剂采用现有助溶剂在贮存和高温灭菌过程中出现的容易酸败，导致杂质含量高，容易与药物成分发生化学变化，贮存过程中出现溶液浑浊等问题。

CN102342909A公开了一种丹参素钠注射液的制备方法，其特征在于用抗氧剂保护注射液内丹参素纳的稳定性。该注射液丹参素钠的含量为5%～200%，抗氧剂含量为5%～10%。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是为了提高丹参类注射液的性能，以更佳的发挥其药效，而提供一种具有更优异稳定性的丹参类注射液及其制备方法。

“丹参水提取浓缩液”和其他复方成分浓缩液的一些制法叙述如下：

丹参注射液的“丹参水提取浓缩液”制法：取丹参1500g，加水煎煮三次，第一次2小时，第二、三次各1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.15～1.28（60℃测）的清膏，加乙醇使含醇量为75%，冷藏，滤液浓缩至相对密度为1.16～1.26（60℃测）的清膏，加乙醇使含醇量为85%，醇沉液用氢氧化钠溶液调节pH值至8～9，冷藏，滤液必要时回调pH至中性，并回收乙醇至无醇味，加注射用水至相对密度为1.01～1.05（60℃测）的清膏。用盐酸溶液调节pH值至2～3，冷藏，滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节pH值至5.5～6.5，浓缩至相对密度为1.02～1.06（60℃测）的清膏，冷藏；或冷藏，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.02～1.06（60℃测）的清膏，用盐酸溶液调节pH值至2～3，冷藏。滤过，滤液用氢氧化钠溶液调节pH值至6.8～7.0，加适量注射用水，煮沸半小时，冷至80℃，加适量活性炭，滤过，放冷后冷藏，滤过，用盐酸溶液调节pH值至约6.5～7.2，即制得“丹参水提取浓缩液”。继而可制成1000ml的丹参注射液。