[发明专利]一种冻干粉针剂的制备技术

说明书

技术领域：

       本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种冻干粉针剂的制备技术，具体涉及磷酸川芎嗪、奥扎格雷钠、左卡尼汀和奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备技术。

 

背景技术：

口服固体制剂与注射剂相比较存在以下缺点：(1)生物利用度较低，所有口服药物的吸收须透过胃肠壁，然后进入门静脉，有些药物几乎无代谢作用发生，有些则在胃肠壁或肝脏内被广泛代谢、消除，发生首过作用。首过作用使代谢增强，吸收减少，治疗效应下降；(2)加重肝脏负担，肝肾毒性大；(3)药物显效慢。因此开发注射用制剂，具有广阔的市场前景。而注射用粉针由于不含有水针中的有机溶剂，且具有稳定性较好、不需高温灭菌的特点，更具有开发的意义。

在制剂生产中，冷冻干燥法是将处方中主药与辅料，按溶液型注射剂制备方法制成溶液,先在低温下冻结成固体，再在一定真空与低温下将水分从冻结状态不经过液态而直接升华除去的一种干燥方法。与常规注射剂相比，冻干粉针由于制品的升华干燥是在低温和真空条件下进行的，可避免产品因高热而分解变质，特别适用于对热不稳定药物的制备。

冻干制成的固体药物，由于微小冰晶体的升华使药物呈多孔疏松的结构，并保持了原来冻结前的体积,加水后迅速溶解,恢复药液原有的特性。冷冻干燥在真空中使药物从液体变成固体，除去了95% ~99%的水分，故不易氧化，药物的稳定性增加，有利于药品长期贮存。与其他方法相比，该法因为受污染机会相对减少，药品中的微粒物质，比采用其他方法少。冷冻干燥法可以避免药物间缓慢的配伍变化，如两种或两种以上中药化学成分在液体状态下可缓慢地发生配伍变化，而以此法将其制成粉针剂,则可避免发生配伍变化。产品剂量准确、外观优良。

川芎嗪为川芎的有效成分，是我国研制开发的心脑血管药物。其为一种钙拮抗剂，具有抗血小板聚集的作用，对已聚集的血小板有解聚作用，尚能扩张小动脉，改善微循环和增加脑血流量，具有抗血栓形成和溶血栓的活血化瘀作用。目前，磷酸川芎嗪制剂多为滴丸、缓释片、胶囊等口服固体制剂。

       奥扎格雷钠可用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。其注射剂型为冻干粉针，是临床应用上最为广泛的剂型。目前临床上使用的奥扎格雷钠冻干粉针，存在外观不良，不易溶于甘露醇或葡萄糖等大多数常用输液，注射后产生血小板减少等不良反应、溶解后澄明度差等现象，为临床应用带来了不便。

       左卡尼汀是动物体内存在的具有生物活性的天然化合物，适用于慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症状。本品具有光学活性，有左--右旋光体之分，只有左旋具有对人体有益的生理作用或药理作用。传统的注射用左卡尼汀制备工艺仅用1mol/L的盐酸调节pH。无其它辅料及特殊制备工艺，工艺简单易行，是许多生产厂家的法定工艺路线。

奥美拉唑注射剂是临床应用较广泛的剂型，药效迅速，可减少胃肠道粘膜的刺激性，避免了口服剂型的首过效应。而注射剂中的冻于粉针剂易于贮藏、方便运输且更能保证无菌无热原。

 

发明内容：

       本发明提供了一种操作简单、生产周期短，适于工业化生产的注射用冻干粉制剂的制备技术。其包括如下步骤：

       注射用水冷却，调节或不调节pH，顺序加入各处方物质，搅拌、测pH或调节pH，补水，控温条件下加活性炭、搅拌脱色、压滤，过滤除菌得无菌药液，将其分装至西林瓶中，冷冻干燥，轧盖，即得冻干粉针剂。

       所述的注射用水冷却步骤中，注射用水为40%~90%处方量，冷却至20℃~60℃。

       所述调节pH采用的试剂为磷酸、稀盐酸或0.5mol/LNaOH溶液。

       所述活性炭的加入量为药液体积的0.1%（1000ml药液加1g活性炭）。

       所述过滤除菌步骤为0.45μ膜预过滤，0.2μ膜、0.2μ膜除菌过滤。

所述的冷冻干燥过程包括预冻过程、干燥升华、解析干燥以及出箱步骤。

       所述冻干粉针剂为磷酸川芎嗪冻干粉针剂，其处方组成为：

       其冷冻干燥过程包括如下步骤：

预冻过程：制品-40℃ 保温约4h 

干燥升华：-40℃~0℃  13h~17h

0℃~30℃   9h~ 13h

解析干燥：在30℃,保温4h