[发明专利](1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及可以用于糖尿病治疗的一种脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂，更具体地来讲涉及一种含环己烷结构的脱氧C-糖苷类SGLT2抑制剂可以工业化的制备方法。 

背景技术

本发明人在CN201310016846.x中公开了化合物(1S)-1,6-二脱氧-1-[4-甲氧基-3-(反式-4-正丙基环己基)甲基苯基]-D-葡萄糖(见下图。在此处该化合物标记为DO)作为Na⁺-葡萄糖共转运子2(sodium-dependent glucose cotransporter2,SGLT2)抑制剂，该化合物可以用于制备治疗2型糖尿病的药物。 

在进一步的研究中本发明人发现，CN201310016846.x中公开的用来制备化合物DO的方法是以其对应的6-位未脱氧的化合物为原料的(如下图所示)，由于该原料本身制备复杂(邵华，高云龙，楼袁媛，王玉丽，刘巍，徐为人，王建武，赵桂龙，汤立达，含反式环己烷结构的C-葡萄糖苷类SGLT2抑制剂的设计、合成与降血糖活性研究，有机化学，2011,31(6),836-842)，因而其价格非常昂贵，加之利用其作为原料的合成路线步骤较多，因此该路线不适合工业化生产。 

本发明公开了一种化合物DO的合成新方法，具有操作简便，步骤短，成本低等优点，适合大规模工业化生产。 

发明内容

本发明所述的化合物DO的新合成方法如下： 

上述合成DO的路线的各步反应如下： 

(1)第一步。 

化合物I用烷基锂试剂(如n-BuLi，t-BuLi或sec-BuLi)或者金属镁处理，转化为相应的芳基锂或者芳基镁试剂，而后再与化合物II反应，得到的加成产物III-M。 

(2)第二步。 

III-M可以在甲醇存在下用酸处理得到III。所述酸选自各种无机酸，以及某些有机酸，如甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸等。 

(3)第三步。 

化合物III-M和III均可在Lewis酸存在下用还原剂还原，得到产物IV。还原剂选自Et₃SiH，Lewis酸选自BF₃·Et₂O、AlCl₃、SnCl₂、SnCl₄、ZnCl₂、TMSOTf，优选BF₃·Et₂O。 

(4)第四步。 

化合物IV脱除苄基得到产物DO。脱苄基的条件选自：1)三氟甲磺酸/三氟 乙酸/二甲硫醚/间甲酚/1,2-乙二硫醇；2)催化氢化，催化剂选自Pd/C和Pd(OH)₂，氢源选自H₂、甲酸铵、甲酸和环己烯。 

本发明同时提供了一种粗品DO提纯的工艺(如下图所示)。即将粗品DO酰基化转化为化合物V，将化合物V通过柱层析和/重结晶提纯后再脱去酰基而得到高纯度的化合物DO。其中R选自Me、Et、Ph、对甲基苯基、对硝基苯基等。脱去化合物V中的酰基的条件包括：1)MOH/质子溶剂/H₂O，其中的MOH选自NaOH、KOH、LiOH，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、丙醇；2)NaOR¹/R¹OH，R¹选自Me、EtOH、n-Pr和i-Pr；3)R²NH₂/质子溶剂，其中R²选自H、Me和Et，质子溶剂选自MeOH、EtOH、异丙醇、正丙醇、叔丁醇。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 

实施例1化合物III-M的合成