[发明专利]烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物及其制法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。

技术背景

耐药细菌的迅速蔓延，使细菌感染疾病的治疗越来越难。临床表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）和诱导性β-内酰胺酶（AmpC酶）可水解包括氧亚氨基类（头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等）在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。

靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10^-7-10^-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和DNA旋转酶（II型拓扑异构酶）的呋喃酮-喹啉酮型多靶点抗菌药物，它们可以阻断细菌生命活动中最关键的两个过程——DNA的复制和蛋白质合成。目前尚无以TyrRS和II型拓扑异构酶为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。

发明内容

本发明的技术方案如下：

一类烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物，它们具有如下结构通式：

式I中：

X=CH、CF或N，R²=H或CH₃，R³=CH₂CH₃、则R¹=

一种制备上述烷基连接喹啉酮-呋喃酮型化合物的方法，它包括下列步骤:

步骤1：将2-R¹乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比：2-R¹乙酸钠:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升温至30-40℃之间反应7-l0h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-R¹乙酰氧基)乙酸乙酯（II）；

步骤2：在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃（THF）中，然后滴入2-(2-R¹乙酰氧基)乙酸乙酯（II）的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为：II:NaH=l:l，室温反应2-7h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1，得到4-羟基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（III）；

步骤3：将4-羟基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(10-30):(1-3)，回流4-10h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO₃溶液及饱和食盐水洗涤。无水MgSO₄干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:4，得产物4-溴乙氧基-3-R¹-2(5H)-呋喃酮（IV）；