[发明专利]一种合成3-氟-3-苯基氧杂环丁烷的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其是涉及一种药物中间体的合成方法。

背景技术

3-氟-3-苯基氧杂环丁烷是重要的生物医药中间体，可广泛应用于各种药物的合成当中。其分子量小，结构独特，可以衍生出多种下游产品，就有广泛的用途。目前，没有文献报道该化合物的合成方法。

发明内容

本发明所解决的技术问题是提供一种新的合成3-氟-3-苯基氧杂环丁烷的方法，其可以克服3-氟-3-苯基氧杂环丁烷在放大生产上的种种不利因素，并且具有原料低廉、路线短、无危险试剂的使用、收率高等特点，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

本专利解决其技术问题所采用的技术方案是：以3-氧杂环丁酮为起始原料，经过格式化反应后得到关键中间体，收率大于80%，然后上氟得到3-氟-3-苯基氧杂环丁烷，总收率大于50%。路线如下：

具体步骤可以为：

（1）格式化反应：

在-78℃下，将正丁基锂滴加到氯化苄的乙腈溶液中，滴加完毕，控温搅拌30分钟，在-78℃下，将3-氧杂环丁酮的乙腈溶液滴加进去，滴加完毕后，TLC跟踪反应直到结束；在-78℃下滴加氯化铵的水溶液来淬灭反应，淬灭完毕后，将反应液浓缩干，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得到产品2；

（2）氟化反应：

将化合物2溶于二氯甲烷中，在-70℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫，控温在-70℃，反应2小时后，TLC检测反应完全；在0℃下将反应液缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液中，调至碱性后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得到产品3。

本专利的有益效果是，开创了3-氟-3-苯基氧杂环丁烷的合成方法，并且反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。本专利采用常规的反应操作过程，以3-氧杂环丁酮较为低廉的原料作为起始反应物，经过简单的格式化、氟化反应，得到最终产品，并且反应中避免了危险化学试剂的使用、降低了反应成本、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产，使得该化合物的放大容易实现。

本发明的方法以3-氧杂环丁酮为起始原料，原材料便宜易得，降低了工业化生产的成本，解决了放大生产成本昂贵的缺点。经过格式化和氟化反应，合成路线短、无危险试剂的使用、收率高，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。

具体实施方式

为进一步说明本发明，结合以下实施例具体说明：

实施例1：实验室合成

1.格式化反应

在-78℃下，将正丁基锂（33mL）滴加到氯化苄（20g）的乙腈溶液（75mL）中，滴加完毕，控温搅拌30分钟，在-78℃下，将3-氧杂环丁酮（5g）的乙腈溶液（75mL）滴加进去，滴加完毕后，TLC跟踪反应直到结束。在-78℃下滴加氯化铵的水溶液来淬灭反应，淬灭完毕后，将反应液浓缩干，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得到产品2（10g），收率为80%。

2.氟化反应

将化合物2（5g）溶于二氯甲烷（75mL）中，在-70℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(6.45g)，控温在-70℃，反应2小时后，TLC检测反应完全。在0℃下将反应液缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液中，调至碱性后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得到产品3（3.3g），收率为65%。

实施例2：小试

1.格式化反应

在-78℃下，将正丁基锂（330mL）滴加到氯化苄（200g）的乙腈溶液（750mL）中，滴加完毕，控温搅拌30分钟，在-78℃下，将3-氧杂环丁酮（50g）的乙腈溶液（750mL）滴加进去，滴加完毕后，TLC跟踪反应直到结束。在-78℃下滴加氯化铵的水溶液来淬灭反应，淬灭完毕后，将反应液浓缩干，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得到产品2（100g），收率为80%。

2.氟化反应

将化合物2（50g）溶于二氯甲烷（750mL）中，在-70℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(64.5g)，控温在-70℃，反应2小时后，TLC检测反应完全。在0℃下将反应液缓慢倒入碳酸氢钠的水溶液中，调至碱性后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，并用食盐水洗涤、硫酸钠干燥，浓缩后，柱层析得到产品3（33g），收率为65%。