[发明专利]一种长春西汀制备过程中副产物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及如式Ⅰ所示化合物及其中间体的制备方法。

背景技术

长春西汀由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年上市，目前在临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病。上市以来，已成为治疗心脑血管疾病常规用药，被喻为世界十大益寿抗衰老药之一。由于本品在临床上治疗脑血管疾病有较好的

疗效，近年来，引起了国内外有关专家的重视，并对其合成路线及制备工艺进行了广泛的研究。而本文介绍的化合物与长春西汀的合成有较大的联系，其化学特性与长春西汀也有较为相似的地方。

发明内容

本发明的目的是提供一种长春西汀制备过程中产生的副产物的制备方法

本发明的目的可以通过以下措施来达到：

其合成路线如下：

其中R为（C1-C3）烷基，M为金属Na或金属K，催化剂为有机碱性试剂，如DBU，DBN,TEA等。

具体操作步骤为：

(1)以长春胺为起始原料，和硫酸类脱水试剂反应，得到式Ⅱ化合物

（2）式Ⅱ化合物在强碱性醇水溶液中水解得到式Ⅲ化合物

 （3）式Ⅲ化合物在碱性有机催化剂催化下发生原位脱羧基得到目标化合物Ⅰ。

得到式Ⅱ化合物的反应中，硫酸类脱水试剂为硫酸，磷酸或者对甲苯磺酸。优选硫酸。

得到式Ⅱ化合物的反应中，长春胺与硫酸的摩尔比为1：2-2.5。优选1：2-2.2。

得到式Ⅱ化合物的反应中，反应在回流下进行。

得到式Ⅲ化合物的反应中，醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。优选乙醇。

得到式Ⅲ化合物的反应中，金属氢氧化物为NaOH或者KOH。优选KOH。

得到式Ⅰ化合物的反应中，碱性有机催化剂为DBU，DBN,TEA 。优选TEA。

得到式Ⅰ化合物的反应中，原料与DCM的体积比为1：6-8。优选1：7-8。

得到式Ⅰ化合物的反应中，反应在回流下进行。

本发明的特点如下：

本发明提供了化合物Ⅰ的一种新的合成方法。

以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。

实施例1

在100ml三口烧瓶中，加入3.54g（0.01mol）长春胺、1.09ml（0.02mol）浓硫酸、50ml THF，回流反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂。固体残余物加30ml H₂O溶解，用2NKOH溶液将pH调节到11，析出2.8g白色固体，为目标化合物Ⅱ。收率80% 。TLC法跟踪反应进程，展开剂为石油醚：甲醇=20：1，在254nm荧光下观察。

实施例2

在100ml三口烧瓶中，加入3.54g（0.01mol）长春胺、0.68ml（0.01mol）85%浓磷酸、50ml THF，回流反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂。固体残余物加30ml H₂O溶解，用2NKOH溶液将pH调节到11，析出2.5g白色固体，为目标化合物Ⅱ。收率70% 。TLC法跟踪反应进程，展开剂为石油醚：甲醇=20：1，在254nm荧光下观察。

实施例3

在100ml三口烧瓶中，加入3.54g（0.01mol）长春胺、1.9g（0.1mol）一水对甲苯磺酸、50ml THF，回流反应4h。反应结束后，减压蒸除溶剂。固体残余物加30ml H₂O溶解，用2NKOH溶液将pH调节到11，析出2.5g白色固体，为目标化合物Ⅱ。收率70% 。TLC法跟踪反应进程，展开剂为石油醚：甲醇=20：1，在254nm荧光下观察。

实施例4

在100ml三口烧瓶中，加入3.36g（0.01mol）阿朴文卡明（化合物Ⅱ）、0.56g（0.01mol）KOH、50ml 无水乙醇，10ml H₂O，回流反应2h。反应结束后，减压蒸除溶剂。固体残余物加30ml H₂O溶解，用4N HCl溶液将pH调节到中性，析出3.0g白色固体，为目标化合物Ⅲ。收率90% 。TLC法跟踪反应进程，展开剂为石油醚：甲醇=8：1，在254nm荧光下观察。

实施例5