[发明专利]炔杂芳环化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学医药领域，具体涉及一类具有炔杂芳环结构的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在制备药物中的应用。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶（PTKs）是一类能够催化多种蛋白质的酪氨酸残基上的酚羟基发生磷酸化，进而激活功能蛋白的功能的蛋白质酶系。酪氨酸激酶（PTKs）大约占人体内的蛋白激酶的一半。它们在细胞内的信号传导通路中占据十分重要的地位，起着调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。研究表明，半数以上的原癌基因和癌基因的激活部位均与蛋白酪氨酸激酶相关。蛋白酪氨酸激酶的异常表达可以导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸激酶的异常表达还与肿瘤的侵袭和转移，肿瘤新生血管的生成，肿瘤的化疗抗药性密切相关。

酪氨酸激酶抑制剂可作为三磷酸腺苷（ATP）与酪氨酸激酶结合的竞争性抑制剂，竞争性结合酪氨酸激酶，阻断酪氨酸激酶的活性，抑制细胞增殖，已经有数种酪氨酸蛋白激酶抑制剂成功地得到了开发。

伊马替尼是第一个分子靶向的蛋白质酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗各种类型的癌症，并且还可以用于动脉粥样硬化、血栓形成、再狭窄或纤维变性的治疗。伊马替尼临床上使用的是其甲磺酸盐的形式，商品名为格列卫。伊马替尼竞争性抑制三磷酸腺苷（ATP）与胸苷激酶（TK）受体如KIT的结合位点，阻止TK磷酸化，从而抑制信号传导，并可抑制与激酶有关的KIT突变和野生型的KIT。其作用靶位主要有3种：ABL蛋白、KIT蛋白和血小板衍生生长因子(PDGF)受体。因此，其在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph+）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜白血病细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，伊马替尼还可以抑制血小板衍生生长因子（PDGF）的受体酪氨酸激酶以及干细胞因子(SCF)的受体酪氨酸激酶c-Kit，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。临床上其主要用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者、不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者；也用于治疗CD117阳性的胃肠道间质细胞瘤(GIST)。

伊马替尼的开发及临床使用开启了肿瘤分子靶向的新时代。但是长期服用伊马替尼，会产生耐药性，导致病情复发。随着伊马替尼在临床上的广泛应用，耐药问题日益突出，部分CML病人对伊马替尼天然耐受（耐药）；另一部分病人开始用药时有反应，但在用药治疗过程中逐渐出现获得性耐药。获得性耐受（耐药）的主要原因是由于Bcr-Abl的点突变导致伊马替尼不能与Bcr-Abl结合而产生的。并且，已发现上百种Bcr-Abl点突变与伊马替尼耐药相关，其中15～20%的伊马替尼耐受患者存在T315I突变。伊马替尼耐药性的出现，激起了新一代酪氨酸激酶抑制剂的研发热潮。

Ariad公司研发的AP24534（如式A所示），比较好的解决了此类问题。研究显示，AP24534对T315I突变、耐二代TKI的CML患者有效，是具有Bcr-Abl和SRC多靶点的激酶抑制剂。其可作用于野生型细胞及T315I突变细胞，可抑制Bcr-Abl及其所有突变体，包括对各种治疗药物都耐受的T315I变异体，是一种广谱的Bcr-Abl抑制剂。

发明内容

本发明主要的目的是开发一类具有炔杂芳环结构的新型蛋白激酶抑制剂，具有Bcr-Abl和SRC多靶点，且能够对T315I突变耐药酶具有较好的活性的蛋白激酶抑制剂。

为了实现上述目的，第一方面，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、立体异构体、N-氧化物、溶剂合物、结晶或前药，

其中：

L选自-C(O)NH-、-NHC(O)NH-和-NHC(O)-；

Z选自(CH₂)_n和O，其中n选自0、1、2、3和4；

A选自取代或未取代的五元、六元和七元含氮杂环基；

R₁选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH₂、卤素和-CN；

R₂选自H、烷基、烷氧基、卤素取代的烷基、卤素取代的烷氧基、-OH、-NH₂、卤素和-CN；

B选自式代表的基团，