[发明专利]一种H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂

说明书

技术领域

本发明属制剂领域，涉及一种H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂。尤其涉及一种用于治疗阿尔茨海默症的H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂及其制备方法。

背景技术

H102肽为人工合成的β片层阻断肽，体外研究证实H102肽具有稳定β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，Aβ)的空间结构、抑制β片层形成、分解已形成的Aβ纤维的作用，能明显提高神经细胞存活率。侧脑室注射H102肽药液后，可以显著改善APP转基因小鼠的空间记忆障碍、防止脑内Aβ淀粉样斑块的形成，显示出治疗阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease，AD)的潜力，相关研究已申请一项中国发明专利(申请号：200810006598.X)。

然而，H102肽体内稳定性差、血中快速消除、不易透过血脑屏障，静注无效。近年来，鼻腔给药作为脑靶向递药途径取得了迅速发展，已被广泛用于多肽蛋白药物脑内递送的研究中。动物或人体鼻腔给予神经生长因子、碱性成纤维生长因子、血管活性肠肽、胰岛素等多肽蛋白药物，已证实可绕过血脑屏障，沿嗅通路和三叉神经通路直接递送入脑，发挥治疗中枢神经系统疾病(central nervous system，CNS)的作用。但H102肽单独鼻腔给药，不能渗透过鼻黏膜，且易受鼻腔内酶降解和鼻纤毛清除等因素的影响，无法吸收到体内发挥治疗作用。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的缺陷，针对H102肽鼻腔给药存在的问题，提供一种H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂，该制剂具有给药方便、安全性好、生物利用度高、治疗效果好的优势。

本发明所述的H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂能解决H102肽在体内不稳定、易被鼻纤毛清除、透黏膜能力差的问题。

本发明所述的H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂，其包括H102肽、磷脂辅料、防吸附剂和冻干支架剂。

本发明所述的H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂，其中主药H102肽的浓度为0.01%～6%(w/v)，优选浓度为0.015%～5%(w/v)。

本发明中制备脂质体的材料为磷脂辅料，包括磷脂、辅助脂质和PEG化的功能磷脂材料。

本发明中，所述的磷脂选自注射级氢化大豆磷脂(HSPC)、高纯度蛋黄卵磷脂(PC-98T)、氯化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DOTMA)、溴化三甲基-2,3-二油烯氧基丙基铵(DOTAP)。磷脂与H102肽的质量比为3:1～50:1，优选为4:1～40:1。

本发明中，所述的辅助脂质选自高纯度胆固醇(CHO-HP，含量>98.5%，纯度不低于99%)、1-棕榈酰基-2油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二棕榈酰基磷酯酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷酯酰胆碱(DSPC)。辅助脂质与磷脂的质量比为1:2～1:30，优选为1:3～1:20。

本发明中，所述的PEG化功能磷脂材料选自甲氧基聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(mPEG-DSPE)和甲氧基聚乙二醇-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(mPEG-DPPE)。其中，甲氧基聚乙二醇的分子量选自500～20000，优选为750～10000。PEG化功能磷脂材料与磷脂的质量比为1:10～1:40。

本发明中，所述的防吸附剂选自人血清白蛋白(HSA)、泊洛沙姆188及其混合物。其中HSA的用量为0.01～2%(w/v)；泊洛沙姆188的用量为0.01～1%(w/v)。

本发明中，所述的冻干支架剂选自葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、海藻糖、赤藓糖及其混合物，用量为2%～20%(w/v)。

本发明所述的H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂是制成冻干粉末形式，临用前加灭菌三蒸水溶解后以喷雾方式给药。

本发明通过下述方法制备H102肽鼻腔脂质体型喷雾剂：

(1)将磷脂辅料加入有机溶剂中充分溶解，制成脂质溶液。

(2)将脂质溶液采用薄膜分散法制得磷脂薄膜，加入含H102肽及防吸附剂的磷酸缓冲液充分溶解磷脂薄膜，水合，并通过超声、高压均质、过膜等方法调整粒径，得到粒径均一的脂质体。

(3)向H102肽脂质体乳液中加入冻干支架剂，溶解混匀，0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装至已灭菌的鼻喷雾瓶中冷冻干燥；

(4)冻干完成后，取出、加带有定量喷雾泵的瓶盖，密闭低温贮存。

本发明制备的H102肽鼻腔脂质体，粒径在100～220nm之间，大小均一；包封率在40%～80%之间。