[发明专利]mTOR抑制剂及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及17个化合物及含有这些化合物的，药用组合物以及它们的医疗用途，特别是作为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂的用途。

背景技术

近年来，肿瘤成为全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。肿瘤普遍具有总体治愈率低且复发率高等特点，因此预防、治疗以及抑制肿瘤复发具有重要的科研价值，实现肿瘤的预防和治愈具有相当的紧迫性和挑战性。

信号转导通路异常是导致肿瘤发生的重要因素之一。最新研究发现，mTOR相关信号转导通路与肿瘤细胞增殖调亡密切相关。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(the mammalian target of rapamycin，mTOR)是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(phosphatidylinositol3-kinase-related kinase，PIKK)蛋白家族中一类重要的丝氨酸/苏氨酸激酶。mTOR在生物体内以两种复合物形式存在，即mTORC1及mTORC2，其主要受PI3K/Akt/mTOR和AMPK/mTOR两条上游信号转导通路调控，同时通过磷酸化方式影响下游信号分子(主要是真核细胞始动因子4E结合蛋白1(4EBP1)和核糖体S6蛋白激酶(S6K))的活化状态从而参与一系列细胞活动的调控，其处于该信号转导调控网络的中心节点。mTOR通过以上信号转导途径感受并传导生长因子和营养变化信号，从而实现对细胞生长、增殖、分化以及细胞周期调控的影响。一方面，生长因子结合于相应膜受体，激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)，进而激活磷脂酰肌醇依赖性激酶-1(PDK-1)，从而使Akt的308位的Thr磷酸化，并在PDK-2的存在下，其473位的Ser再被磷酸化从而使Akt完全被激活。激活的Akt除通过抑制结节性脑硬化复合物-1(TSC-1)和TSC-2的生成介导小GTP酶Rheb对mTOR的激活外，还可直接磷酸化激活mTOR蛋白。另一方面，AMPK对细胞内AMP水平变化及其敏感。能量较低时，AMPK可以直接磷酸化并提高TSC-2的活性，促进TSC-1/TSC-2复合物形成，抑制Rheb活性从而间接抑制mTOR的活性。

与肿瘤密切相关的多项细胞功能如细胞增殖、细胞周期、蛋白合成、细胞迁移等均受控于mTOR的调节。现已发现多种肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、肺癌中都存在mTOR信号通路的异常。研究表明PI3K/Akt/mTOR通路在大量肿瘤中过度激活，激活状态的mTOR通过磷酸化激活4EBP1和S6K，从而影响了细胞周期中与G1-S转化有关的mRNAs的翻译，促进翻译调节相关蛋白、细胞周期调控相关蛋白以及癌蛋白的生成，引起肿瘤细胞的快速增殖和加速细胞周期进程。所以mTOR的抑制将会导致细胞分裂停留在G1期直至造成肿瘤细胞的凋亡。由于mTOR在调节肿瘤细胞的增殖中所起重要作用，通过选择性地抑制肿瘤组织中mTOR活性，可以对恶性肿瘤等恶性增生性疾病的治疗起到积极的作用，所以对mTOR小分子抑制剂的筛选与研究已成为肿瘤治疗和开发新型化疗药物的新兴领域。

雷帕霉素Sorilimus作为经典的第一代特异性mTOR抑制剂，直到近期才进入抗肿瘤临床研究阶段。其抗肿瘤活性虽强，但是存在稳定性差和水溶性差的严重缺陷，因此又陆续开发了多个雷帕霉素类似物。其中由Novartis公司开发的雷帕霉素半合成衍生物Everolimus(III期临床)，水溶性大大改善且可口服。惠氏公司在此基础上开发了mTOR靶向的丙酸酯类衍生物Temsirolimus(II期临床)。另外还有Ariad公司开发的Radiaforolimus(II期临床)，都是通过和靶蛋白FKBP12(FK506结合蛋白)形成复合物后，再与mTOR结合起到mTOR抑制活性。这类抑制剂靶向不仅作用较强，不良反应也较小。而直接作用于mTOR激酶区催化位点且活性较好的第二代抑制剂则相对较少。近来，一些mTOR小分子抑制剂已陆续公开发表，如吡咯并喹啉衍生物DK8G557；色酮衍生物LY303511；α-亚甲基-γ-丁内酯类衍生物；以及近期发表的苯并噻吩、吡唑并嘧啶衍生物、三唑类等具有一定选择性的高活性mTOR抑制剂。以上抑制剂都通过ATP竞争性抑制机制发挥mTOR抑制作用。但该类抑制剂结构类型不多，活性低且选择性较差，还有待进行大量的研究加以克服。因此mTOR抑制剂对恶性肿瘤的治疗有相当大的发展前景，寻找和开发新型结构选择性mTOR抑制剂是抗肿瘤药物研究的重要方向。

发明内容