[发明专利]2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成及医药化学领域，涉及一种2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物，具体地说是一种2,3-二取代苯基-5-取代芳甲基-7-取代苯亚甲基二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法，并涉及其在制备抑制人白血病、人食道癌、人肝癌,、人卵巢癌和人乳腺癌,等多种人癌细胞系增殖的药物方面的应用。

背景技术

据世界卫生组织预计，我国现有癌症病人300多万，每年新发病160～200万人，并以3%速率增加，且呈年轻化趋势。例如，血细胞癌症白血病，它好发于青少年，其发病率排在青少年肿瘤的第一位，所以对人类的危害更为明显和突出。乳腺癌和卵巢癌是女性最常见的肿瘤疾病，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。目前，大多数癌症仍采用多种细胞毒性药物联合化疗的方法来治疗。由于所用的化疗药物多缺乏特异性，对正常细胞和肿瘤细胞具有几乎相同的杀伤作用，所以毒性较大。更棘手的是，大多数复发癌症患者的癌细胞常常对现有的化疗药物产生耐药。

在我国“国家中长期发展纲要”中，将“重大新药创制”列为十六个专题之一。近年来，我国政府不断加大投资和政策的引导，希望加速我国创制新药的研究。然而，目前我国上市的抗癌新药，以及正处于临床前研究中的候选药物数量极少，特别是具有我国自主知识产权的候选药物的数量就更少。为此，寻找新型特异性高和毒性低的抗癌药物是目前面临的一大重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有高效、低毒、广谱、代谢稳定，生物利用度较高的抗癌药物先导化合物2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶。

本发明2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶，是一种2,3-二取代苯基-5-取代芳甲基-7-取代苯亚甲基二氢吡唑并六氢吡啶衍生物，其结构式如式（Ⅰ）所示：

R为卤素、硝基或C₁～C₃烷氧基中的一种，n=1或2；Ar为苯基、取代苯基、呋喃基或吡啶基；苯环上的取代基为C₁～C₃烷氧基或卤素；R₁为氢、卤素或吡啶基。

优选的，R₁为氢、4位取代的卤素、3-吡啶基或2-吡啶基，尤其是4-氟或4-氯。

优选的，Ar为苯基、取代苯基、2-呋喃基或3-吡啶基，取代苯基上的取代基为4-甲氧基、4-氟或2-氟。

优选的，n=1时，R为硝基、氯或甲氧基，更优选为3位或4位的硝基、2位或3位的氯，或者4位的甲氧基；n=2时，R为硝基或氯，更优选为2位和4位的硝基，或者3位和4位的氯。

本发明提供了上述二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）从式（A）所示的取代芳甲胺和丙烯酸甲酯出发，依次经过Michael加成，Dieckmann缩合和酸作用下水解脱羧得到黄色油状物，式（Ⅲ）的N-取代芳甲基-4-哌啶酮（Ⅲ）；

（2）式（Ⅲ）N-取代芳甲基-4-哌啶酮（Ⅲ）与式（B）的取代芳香醛发生Aldol反应，得到中间体式（II）的N-取代芳甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮；

（3）式（Ⅱ）的N-取代芳甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮（Ⅱ）与式（C）的取代苯肼进行缩合反应，得到通式为（I）的2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶。

其中Ar、R₁、R和n的定义同上。

优选的是，步骤（1）所用溶剂为甲醇,所述醇钠为甲醇钠；步骤（2）所用碱为10%质量分数的NaOH溶液（溶度为2.75mol/L）；所用溶剂谓无水乙醇，反应在常温搅拌下0.5h～2h；步骤（3）所述缩合反应的缩合剂为乙醇钠，反应温度为乙醇回流温度。

本发明式（I）所示化合物的制备反应式是：

步骤（1）所述的Michael加成反应包括以下步骤：丙烯酸甲酯与醇混合后，搅拌下向反应体系中滴加取代芳甲胺与醇的混合液，使反应体系温度不超过50℃；滴加完毕后加热回流6～10小时；反应结束后回收醇和未反应的丙烯酸甲酯，减压蒸馏，得到N,N-双(β-丙酸甲酯)芳甲胺；丙烯酸甲酯与取代芳甲胺的摩尔比为1：2～1：4；所述的醇为甲醇或乙醇。

所述的Dieckmann缩合反应和水解脱羧包括以下步骤：