[发明专利]2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物，其特征在于，结构通式如式（Ⅰ）所示，

R为卤素、硝基或C₁～C₃烷氧基中的一种，n=1或2；Ar为苯基、取代苯基、呋喃基或吡啶基；苯环上的取代基为C₁～C₃烷氧基或卤素；R₁为氢、卤素或吡啶基。

2.权利要求1所述2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物，其特征在于，Ar为苯基、取代苯基、2-呋喃基或3-吡啶基，取代苯基上的取代基为4-甲氧基、4-氟或2-氟；R₁为氢、4位取代的卤素、3-吡啶基或2-吡啶基；R为硝基、氯或甲氧基。

3.权利要求1所述2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物，其特征在于，所述的Ar为取代苯基、2-呋喃基或3-吡啶基，取代苯基上的取代基为4-甲氧基、4-氟或2-氟；R₁为4位取代的卤素；n=1时，R为3位或4位的硝基、2位或3位的氯，或者4位的甲氧基；n=2时，R为2位和4位的硝基，或者3位和4位的氯。

4.权利要求1～3任一项所述2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）从式（A）的取代芳甲胺和丙烯酸甲酯出发，依次经过Michael加成、Dieckmann缩合和酸作用下水解脱羧得到式（Ⅲ）的N-取代芳甲基-4-哌啶酮；

（2）式（Ⅲ）的N-取代芳甲基-4-哌啶酮与式（B）所示的取代芳香醛发生Aldol反应，得到中间体式（II）的N-取代芳甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮；

（3）式（Ⅱ）的N-取代芳甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮与式（C）的取代苯肼进行缩合反应，得到通式为（I）的2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶。

5.权利要求4所述2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的Michael加成反应包括以下步骤：

丙烯酸甲酯与醇混合后，搅拌下向反应体系中滴加取代芳甲胺与醇的混合液，使反应体系温度不超过50℃；滴加完毕后加热回流6～10小时；反应结束后回收醇和未反应的丙烯酸甲酯，减压蒸馏，得到N,N-双(β-丙酸甲酯)芳甲胺；

所述的Dieckmann缩合反应和水解脱羧包括以下步骤：

（a）在有机溶剂中加甲醇和钠，滴加N,N-双(β-丙酸甲酯)芳甲胺与有机溶剂混合液，滴加完毕后回流4～8小时；

（b）反应结束后冷却至室温，除去未反应的钠，反应混合物用质量浓度20%～30%的盐酸溶液提取，回流4～8小时，反应结束后冷却至室温；

（c）搅拌下加入碱中和至pH=8～9，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相，去除乙酸乙酯，得到式（Ⅲ）的N-芳甲基4-哌啶-酮。

6.权利要求5所述2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，Michael加成反应中，丙烯酸甲酯与取代芳甲胺的摩尔比为1：2～1：4；所述的醇为甲醇或乙醇；

Dieckmann缩合反应和水解脱羧反应中，所述的有机溶剂为甲苯，步骤（a）中的钠、甲醇与N,N-双(β-丙酸甲酯)芳甲胺的用量比为1mol：1.5～2ml：0.3～0.5mol。

7.权利要求4所述2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，N-取代芳甲基-4-哌啶酮与取代芳香醛的摩尔比为1：2～1：2.5，Aldol反应的步骤包括：N-取代芳甲基-4-哌啶酮与取代芳香醛与醇混合，加入氢氧化钠或氢氧化钾，搅拌20～60分钟；反应结束后用醇洗涤，并用乙酸乙酯和石油醚重结晶。

8.权利要求4所述2,3,5,7-四取代二氢吡唑并六氢吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，缩合反应的步骤包括：

向乙醇钠与醇混合液中加入N-取代芳甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮和取代苯肼，回流20～30小时，得到的固体用二氯甲烷和乙醇重结晶纯化；

N-取代芳甲基-3,5-双取代苄叉基-4-哌啶酮、取代苯肼和乙醇钠的摩尔比为1：2～4：1～3。