[发明专利]康普瑞汀氨基糖缀合物、其制法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类康普瑞汀（Combretastatin A-4，CA-4）与氨基糖的缀合物、它们的制备方法、以及对肿瘤血管的抑制作用。

背景技术

肿瘤血管阻断剂（Vascular Disrupting Agents,VDA）能够选择性破坏已形成的肿瘤血管网的内皮细胞和周细胞，进而快速切断肿瘤血供，诱发肿瘤细胞发生缺血坏死，能有效阻止肿瘤的生长和转移。因此，VDA与传统抗肿瘤药物相比有巨大的优势，但目前在临床研究的VDA存在心血管及神经系统毒性。因此开发疗效好、毒副作用小的VDA是目前该类药物的研究重点。

康普瑞汀是从南非的Combretum Caffnom树皮中分离出来的小分子VDA，其能结合血管内皮细胞微管蛋白β亚基的秋水仙碱结合位点，导致微管蛋白的聚合，进而改变其内皮细胞的骨架结构与形态，增强其血管渗透性、扰乱血流，从而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡，导致次级肿瘤细胞死亡。尽管康普瑞汀具有潜在的生物活性，但其低水溶性和低生物利用度限制了进一步的应用。因此，人们对CA-4的结构进行改造，以期获得具有更好水溶性、化学稳定性和生物利用度的活性先导物。研究发现，在康普瑞汀的双键上引入一个胺甲酰基后得到的化合物（如CA-4-1～CA-4-4）的细胞毒作用弱于康普瑞汀，但对微管蛋白聚合的抑制活性强于康普瑞汀。

氨基糖类化合物具有良好的分子识别性和生物相容性等优点，某些N-酰基氨基糖衍生物具有一定的肿瘤血管生成抑制活性。专利CN101591364和CN101591369公开了一系列N-糖基苯丙烯酰胺衍生物，如化合物XY018和XY023对bFGF（basic fibroblast growth factor，碱性成纤维细胞生长因子）刺激的人脐静脉内皮细胞的增殖具有良好的抑制作用。

发明内容

本发明公开了一类通式I的化合物及其水合物。本发明的化合物具有良好的水溶性。药理实验显示，本发明的化合物对人脐静脉内皮细胞增殖具有较强的抑制作用，同时，部分化合物对人及小鼠肿瘤细胞也有较好的抑制作用。因此，本发明的式I化合物及其含结晶水的化合物可以用于治疗各种与血管生成相关的疾病，这些疾病包括各种癌症和慢性炎症，以及其它血管原性的疾病。

本发明的化合物通式I如下：

其中R代表：H、卤素、羟基、C₁～C₆的烷氧基、C₁～C₆的烷基、羟甲基、硝基、氨基、甲酰胺基、乙酰氨基或氨甲基。

R优选代表：H、卤素、羟基、甲基、羟甲基、硝基或氨基。

R进一步优选代表：H、羟基或氨基。

其中G–NH-代表以下任一结构：

其中G–NH-更优选代表以下任一结构：

本发明化合物的水合物也具有与化合物同样的疗效，其中的水合物以结晶水的形式存在，结晶水的摩尔当量从0.5到10。

本发明部分化合物是：

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-1)

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-2)

N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-3)

N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(3’-羟基-4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-4)

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-5)

N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-1-脱氧-β-D-吡喃半乳糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-6)

N-(1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-(E)-3-(4’-甲氧基苯基)-2-(3”,4”,5”-三甲氧基苯基)丙烯酰胺(I-7)