[发明专利]含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化合物技术领域，具体地说，涉及一类新的含有苯甲酰胺结构的氮唑醇类抗真菌化合物，即1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4二氟苯基)-3-[（取代苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇类化合物，以及它们的制备方法与应用。

背景技术

近几十年来，随着广谱抗生素、植入性治疗方法以及免疫抑制剂的广泛应用，伴随AIDs、恶性肿瘤放疗及器官移植人群的增长，致使全球范围内的真菌感染发病率呈逐年上升的趋势，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因。虽然人类研发抗真菌药物的步伐从未间断，但是目前已经在临床应用的抗真菌药物种类依然较少，并且存在不良反应大的缺陷，而且多数仅具抑菌作用，难以满足临床治疗的需要。因此，开发新一代高效、广谱、低毒的抗真菌药物已是十分迫切。现有抗真菌药物主要为作用于角鲨烯环氧化酶的烯丙胺类、作用于羊毛甾14a-去甲基化酶的氮唑类和作用于细胞壁和-1,3-β葡聚糖合成酶的脂肽类等，其中氮唑类抗真菌药物是目前临床应用最广泛、研究最热门的一类药物。但至今还未见关于1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2, 4二氟苯基)-3-[（取代苯甲酰基甲氨-4-基）-1H-1,2,3-三唑-1-基]-2-醇类化合物抗真菌活性的报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐。

本发明的再一的目的是，提供一种药物组合物。

本发明的另一的目的是，提供一种含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的第四个目的是，提供含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一种含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物结构通式为：

其中R选自氢、烷基、烷氧基、卤素、硝基或三氟甲基，位于芳环的邻、间、对位，是单取代或多取代；

所述的烷基是1-5个碳原子的烷基；

所述的烷氧基选自甲氧基或乙氧基；

所述的卤素选自F、CI、Br或I。

优选的，所述的R选自Br、异丙基或三氟甲基。

所述的化合物可以是消旋体、R型异构体或S型异构体。

所述的药学上可接受的盐类可以是盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐或甲磺酸盐。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

一种药物组合物，它包含如上任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐，并含有常规药用载体。

为实现上述第三个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：

    a) 取代苯甲酸在氯化亚砜中回流生成第一中间体，第一中间体再与炔丙胺、三乙胺在二氯甲烷中反应得第二中间体；

b) 1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐、叠氮钠、氯化铵在甲醇溶液中回流，生成第三中间体；

c) 第二中间体与第三中间体、硫酸铜、抗坏血酸钠在二甲基亚砜中室温反应，生成目标化合物。

为实现上述第四个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的含有苯甲酰胺类结构的三氮唑醇类化合物及其药学上可接受的盐在制备抗真菌药物中的应用。

本发明优点在于：

1、本发明化合物对深部真菌抑制活性强，具有高效、低毒等优点，可用于制备高效的抗真菌药物；

2、本发明化合物的制备方法简单且产率高，制备得到的化合物抗真菌效果好。

具体实施方式

下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。

实施例1  本发明化合物的制备

本发明化合物的制备反应路线如下：