[发明专利]依托红霉素的一种合成方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及一种依托红霉素的合成方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

依托红霉素为红霉素丙酸酯的十二烷基硫酸盐，在胃酸中较红霉素稳定。临床上作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药：溶血性链球菌、肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、鼻窦炎；溶血性链球菌所致的猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破伤风；放线菌病；梅毒；李斯特菌病等。依托红霉素空腹或食后口服都能很快吸收，蛋白结合率很高，为90～99%。口服后在胃肠中分解为红霉素丙酸酯，部分在血液中水解成游离的红霉素。不良反应较小。

依托红霉素现有生产工艺为以硫氰酸红霉素为主要原料，以丙酮为溶剂、碳酸钾脱硫分层过滤后加碳酸钾吸附脱水过滤，与丙酸酐成酯后再加入十二烷基硫酸盐溶液合成依托红霉素。

以上工艺存在四个问题：

第一；反应溶剂丙酮必须保证含水量很低，对溶剂要求严格，导致生产成本高；

第二；脱硫工艺复杂且成本高昂，须使用价格昂贵的钾盐，对环境影响不利；

第三；使用碳酸钾脱硫，体系碱度高，容易使红霉素碱破坏（红霉素碱在pH值≥11时容易脱掉一个糖基——德糖基），影响产品质量；

第四；加水结晶时得到的产品粒度小且不易过滤。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低，易于工业化的依托红霉素的合成方法。

本发明方法包括下述步骤：

（1）在丙酮中加入水和硫氰酸红霉素，其重量比为硫氰酸红霉素∶丙酮∶水＝1 ∶2.5～4 ∶ 0.3～0.6，升温至30～45℃，搅拌5～30 分钟，加入硫氰酸红霉素重量0.15～0.2倍的三乙胺使体系澄清；

（2）在30～45℃条件下加入硫氰酸红霉素重量0.25～0.35倍的丙酸酐，反应60～120 分钟，过滤；

（3）滤液中加入十二烷基硫酸盐溶液保温30～45℃反应30～120 分钟，并且所加十二烷基硫酸盐溶液满足硫氰酸红霉素∶十二烷基硫酸盐∶水重量比＝1 ∶0.3～0.4 ∶1.2～3.0；

（4）保温30～45℃加水使溶液浑浊，搅拌30～120 分钟，使结晶大量析出；加水降温至5～20℃结晶60～120 分钟，离心，滤饼水洗后干燥，即得依托红霉素。

本发明方法适于工业化生产，具有以下有益效果和特点：

(1) 采用一锅煮法成盐结晶，大大简化了生产过程，生产成本降低，提高了产品收率，达到120～125％（现行生产工艺收率110～115%且波动较大）；

 (2) 采用一锅煮法合成依托红霉素对溶剂含水量要求低，便于溶剂的重复回收利用，提高溶剂利用率，降低生产成本；

(3) 免除脱硫过程中反复用碳酸钾脱水吸附过滤，操作更简单方便，提高生产效率，降低生产成本；

(4) 用三乙胺代替碳酸钾水解，条件温和，避免强碱性条件下对红霉素碱的破坏，提高产品质量；

(5) 采用高温（30～45℃）加水结晶，产品粒度均匀，容易过滤，提高生产效率。

附图说明

图1：实施例1所制依托红霉素红外光谱测试图谱；

图2：实施例1所制依托红霉素¹H—NMR测试图谱；

图3：实施例1所制依托红霉素¹³C—NMR测试图谱。

具体实施方式

实施例1 

在140g丙酮中加入20g水、50g硫氰酸红霉素，升温至35～38℃，搅拌5 分钟，加入9g三乙胺使硫氰酸红霉素脱硫为游离红霉素碱，体系溶清；

在35～38℃条件下加入13.5g丙酸酐，反应120 分钟，生成红霉素丙酸酯；过滤；

再加入十二烷基硫酸盐溶液（十二烷基硫酸盐溶液配制为十二烷基硫酸盐∶水＝17g∶90g）保温反应60 分钟，生成依托红霉素；

在35～38℃条件下加50g水使溶液浑浊，搅拌60 分钟，使依托红霉素大量析出；

加500g水降温至5～10℃结晶60 分钟离心，滤饼水洗后干燥，即得61g依托红霉素。重量收率为61/50=122%。

按以上工艺生产的产品为白色结晶性粉末；几乎无味，熔点为132-138℃，在乙醇或氯仿中易溶，在水中几乎不溶。通过元素分析证明，该物质元素测试值与理论计算值接近，测试结果见下表。检测仪器为Elementar Vario EL111。

表1，元素分析结果