[发明专利]一种卢非酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种卢非酰胺的制备方法。

背景技术

卢非酰胺是由瑞士诺华制药公司开发的新一代抗癫痫药。2007年1月在欧盟上市，商品名为Inovelon，2008年11月在美国上市，商品名为BANZEL。卢非酰胺用于辅助治疗局部癫痫发作和Lennox-Gastaut综合征，适用于4岁以上的儿童及成年患者。临床研究表明，癫痫患者对卢非酰胺辅助治疗的耐受性良好，癫痫发作次数减少，而且对治疗耐受的局部或泛发性癫痫患者仍产生作用，可联合给药或单独给药。卢非酰胺对卡马西平、苯妥英及丙戊酸盐的药物代谢动力学没有影响，因此，在与其他抗癫痫药合用时无需调整卢非酰胺的剂量。该药的主要不良反应为轻微神经系统症状，如疲惫、困倦、嗜睡等。

卢非酰胺的化学名为1-(2,6-二氟苯甲基)-1H-[1,2,3]-三唑-4-甲酰胺，属于三唑类化合物，其化学结构不同于目前已经上市的抗癫痫药物。

目前文献报道的卢非酰胺的合成方法主要为以2,6-二氟苄基叠氮为关键中间体合成。居文建等（卢非酰胺的合成，《中国医药工业杂志》，2010，41（4），247-248）报道的合成路线以2,6-二氟甲苯为起始原料，在偶氮二异丁腈催化下与N-溴代丁二酰亚胺反应生成2,6-二氟溴苄，2,6-二氟溴苄与叠氮化钠反应生成2,6-二氟苄基叠氮，2,6-二氟苄基叠氮与丙炔酸甲酯反应得到1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯，最后在氨气饱和的甲醇溶液中0℃搅拌反应24小时制得卢非酰胺。该合成方法的缺点为试剂N-溴代丁二酰亚胺和偶氮异丁腈价格昂贵、毒性较大；叠氮化钠易爆危险、影响生产安全性，并且生成的叠氮酸具有遗传毒性，需严格控制；生产周期长。

王俊敏等（抗癫痫药Rufinamide的合成，《延边大学医学学报》，2004,27（4），264-266）报道的合成路线以2,6-二氟苯甲醇为起始原料，在无水乙醚中与氯化亚砜反应得到2,6-二氟氯苄，2,6-二氟氯苄与叠氮化钠在N,N-二甲基甲酰胺中反应生成2,6-二氟苄基叠氮，2,6-二氟苄基叠氮与丙炔酸乙酯反应生成1-[(2,6-二氟苯基)甲基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯，最后在氨气饱和的甲醇溶液中室温搅拌52小时制得卢非酰胺。该合成方法的缺点在于氯化亚砜试剂的毒性大、腐蚀性强，造成严重的环境污染；叠氮化钠易爆危险、影响生产安全性，并且生成的叠氮酸具有遗传毒性，需严格控制；生产周期过长。

因此，为了更好地提高药品安全质量、改善生产的环境友好性以及缩短生产周期，开发一种低毒性、低污染、安全性高、生产周期短、操作简便的制备卢非酰胺的方法是十分必要的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种低毒性、低污染、安全性高、生产周期短、操作简便的制备卢非酰胺的方法。

本发明提供的制备卢非酰胺（I）的方法如下反应式所示：

其中，R=(CH₂)nCH₃，n=0～6，优选n=0或1；

具体包括以下顺序步骤：

（1）将2,6-二氟苯甲醇（II）与选自叠氮磷酸二苯酯的叠氮化试剂反应得到2,6-二氟苄基叠氮（III）；

（2）将化合物III与丙炔酸酯反应得到化合物IV；

（3）将化合物IV在氨的醇溶液中反应得到目标产物卢非酰胺（I）。

所述步骤（1）的反应是在有机溶剂下进行的，所述有机溶剂为选自非质子溶剂甲苯、苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、甲基叔丁基醚等中的一种或几种，优选甲苯或者环己烷；2,6-二氟苯甲醇与叠氮磷酸二苯酯的投料摩尔比例为1:1～1:10，优选1:1～1:5，更优选1:2或1:1.1；反应温度为回流反应；反应时间为1～24小时，优选1～10小时。

所述步骤（1）的反应是在甲苯中进行的，反应温度为90～110℃，反应时间为1～10小时。

所述步骤（2）中的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇，优选乙醇；反应温度为回流反应；反应时间为1～24小时，优选1～10小时。

所述步骤（3）中的醇为甲醇；反应温度为40℃以上，优选40～60℃；反应压力为1～16个大气压，优选1～8个大气压，更优选1～4个大气压；反应时间为1～24小时，优选1～10小时。