[发明专利]一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体讲，涉及一种盐酸溴己新化合物，其制备方法及其药物组合物和制剂。

背景技术

盐酸溴己新，其化学名称为：N-甲基-N-环已基-2-氨基－3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，无味。盐酸溴己新在乙醇或氯仿中略溶，在水中极微溶解。可直接作用于支气管腺体，促使粘液分泌细胞的溶酶体释出，使痰中的粘的糖纤维分化裂解；还可抑制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成，使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白，从而使痰液的粘稠度降低，易于咳出。此外，还可刺激胃粘膜反射性地引起呼吸道腺体分泌增加，使痰液稀释。

由于其在祛痰药中的重要地位，目前关于盐酸溴己新的研究很多，尤其在其新晶型和配方改进方面，公开很多专利和文献。其中：

专利申请201110246847.4公开了一种盐酸溴己新注射液，其包含盐酸溴己新和葡萄糖，并且不包含乙醇。其制备方法为：制备葡萄糖的等渗水溶液，然后将盐酸溴己新预溶解于所述等渗水溶液中，再以超声处理。

专利ZL200910131746.5公开了一种盐酸溴已新冻干粉针剂及其制备方法，其组成为：盐酸溴己新4G、甘露醇110G、葡甲胺2-8G、枸橼酸调节PH值至2.0-4.0、注射用水加至2000ML。本发明制备得到的冻干粉针剂具有更好的稳定性。

为了进一步提高盐酸溴已新制剂的稳定性和水溶性，针对盐酸溴已新的晶型也展开了很多研究，其中：

专利ZL201210294796.7一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物本发明涉及一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，其中所述的盐酸溴己新用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6.78°、10.39°、13.40°、13.90°、16.75°、17.11°、17.74°、18.38°、27.80°、28.81°、30.06°、31.53°和35.78°处显示出特征衍射峰。

专利申请201210379721.9一种盐酸溴己新晶体及其制备方法和用途发明提供一种盐酸溴己新的晶体及其制备方法和用途。该晶体使用Cu？Kα1辐射的X-射线粉末衍射图在反射角2θ为7.29，14.33，21.439处有衍射峰。该晶体能明显提高盐酸溴己新的水溶性，更有利于注射剂的制备，有关物质得到进一步的降低，制剂的安全性得到了提高。

专利申请201310082386.0公开了一种盐酸溴己新化合物及其药物组合物，盐酸溴己新化合物为晶体，采用X-射线粉末衍射测定，其图谱中特征峰在2θ±0.2°为7.0°、10.9°、14.6°、15.8°、17.9°21.1°、22.2°、23.4°、25.2°、29.3°、30.3°、33.4°、36.7°、39.6°显示。该专利申请中还提供含有盐酸溴己新化合物的制剂和药物组合物制剂，所述的制剂为粉针剂、冻干粉针剂、水针剂和片剂。

为了进一步提高盐酸溴己新的稳定性及水溶性，特提出本发明。

发明内容

本发明的首要发明目的在于提出一种盐酸溴己新化合物。

本发明的第二发明目的在于提出该盐酸溴己新化合物的制备方法。

本发明的第三发明目的在于提出该盐酸溴己新化合物的药物组合物。

本发明的第四发明目的在于提出该盐酸溴己新药物组合物的制备方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

一种盐酸溴己新化合物，所述的盐酸溴己新化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，其分子式如式I所示：

其中：所述的盐酸溴己新化合物的主粒度为235～353μm，分布宽度为182～506μm；优选主粒径为296～315μm，分布宽度为221～398μm。

本发明还涉及该盐酸溴己新化合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）配制盐酸溴己新粗品在55～60℃的无水乙醇中的饱和溶液；

（2）配制丙酮、乙醚和水的混合有机溶剂，混合有机溶剂的体积为盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液的2～8倍，优选4～6倍；

（3）将有机溶剂冷却至0～5℃，在频率为20～25KHz、输出功率为40～80W的声场下，边搅拌边向有机溶剂中匀速加入盐酸溴己新粗品饱和无水乙醇溶液，加完后继续搅拌并降温，降温至0～5℃后停止搅拌，静置养晶2～8小时；得到晶体后过滤，用无水乙醇洗涤，真空干燥2～8小时，得到盐酸溴己新化合物。