[发明专利]酒石酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，特别涉及一种酒石酸盐的制备方法。

背景技术

西酞普兰临床用于抑郁症的治疗，由瑞士Lundbeck公司开发，1989年首市。而西酞普兰为消旋对映体，其中R对映体的作用仅为S对映体的1/100。因此S对映体的西酞普兰即草酸艾司西酞普兰于2002年在美国首市。基于疗效和安全性的考虑，高光学纯度的酒石酸盐成了制备草酸艾司西酞普兰的关键。

WO2006106531A1提供的拆分和精制方法收率很低。由于酒石酸盐在异丙醇中的溶解度很小，而在甲醇中的溶解度很高。在拆分中除加入异丙醇外还加入了配量1.5倍的甲醇，造成拆分收率很低。特别是在精制过程中，使用甲醇和异丙醇的混合溶剂来溶解酒石酸盐粗品，使得甲醇的配量高达3倍，甲醇占比过高，降温析晶不彻底，造成了精制率很低。如果甲醇占比过低，此时酒石酸盐粗品难以溶解。WO2006106531A1存在溶解时甲醇占比需要高和析晶时甲醇占比需要低的矛盾。

US2009099375A1提供的拆分方法在50～55℃拆分，此温度下收率很低。如果降低拆分温度至25～30℃，又会造成结晶很粘，很难抽滤。这个拆分过程未能兼顾收率和结晶粘度问题。US2009099375A1选择异丙醇为精制溶剂，由于酒石酸盐在异丙醇中溶解度较低，该专利精制过程中异丙醇配量高达14倍，且需要80℃高温回流才能溶解酒石酸盐，而酒石酸盐在高温下回流极易造成消旋化，使精制失败。该专利的总收率仅为73%。

发明内容

本发明的目的是提供一种酒石酸盐的制备方法，该方法可操作性强、工艺简单、产品光学纯度高、收率高。

本发明所述的酒石酸盐的制备方法，包括拆分过程和精制过程，步骤如下：

（1）拆分过程：将(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物溶于异丙醇中，加水，控制温度，搅拌下加入D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸（D-DTTA）（Ⅱ），反应液透明后，继续搅拌析晶，抽滤、洗涤、干燥得到(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品；

（2）精制过程：先将(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品在甲醇中加热溶解，控制温度，滴加异丙醇析晶，降温、抽滤、洗涤、干燥得(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）精品；

结构式如下：

所述的步骤（1）中水的重量是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物重量的0.01～0.05倍。

所述的步骤（1）中异丙醇的体积是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物重量的3～5倍，异丙醇以ml计，(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物以g计。

所述的步骤（1）中D-DTTA的摩尔数是(RS)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈（Ⅰ）油状物摩尔数的1～1.1倍。

所述的步骤（1）中控制温度为20～40℃。

所述的步骤（1）中析晶温度为20～40℃。

所述的步骤（2）中甲醇的体积是(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品重量的0.5～1.0倍，甲醇以ml计，(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品以g计。

所述的步骤（2）中异丙醇的体积是(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品重量的2～4倍，异丙醇以ml计，(S)-4-[4-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-羟甲基苯腈半D-(+)-二对甲苯甲酰基酒石酸盐（Ⅲ）粗品以g计。

所述的步骤（2）中控制温度范围为30～50℃。

所述的步骤（2）中滴加异丙醇的时间为2～4小时。