[发明专利]地氯雷他定类一氧化氮供体及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。

NO是生物体内重要的信使分子和效应分子，参与多种生理功能的调节，在胃肠道系统中具有保护胃粘膜的作用。NO供体包括硝酸酯（R-ONO2），亚硝酸酯（R-ONO），亚硝酸硫醇（R-SNO）等，其中最常用的就是硝酸酯。本发明的新型抗肿瘤化合物是一类硝酸酯，具有很好的研究价值。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开一类新型结构的地氯雷他定一氧化氮供体及其药用盐在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

x为羰基或磺酰基；

n=0，1或2；

R为氢，C₁-C₄的烷基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

X为羰基或磺酰基；

n=0，1或2；

R为氢，甲基，乙基。

优选如下化合物：

式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

式Ⅰ化合物的制备路线如下：

X，n，R定义如前所述，R₁为卤素，如Cl、Br。

以二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯或乙腈等为溶剂，地氯雷他定（Ⅱ）与取代的2-卤酰卤或2-卤磺酰卤（Ⅲ）在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，-30～50℃反应生成中间体Ⅳ，中间体Ⅳ在苯、甲苯或N，N-二甲基甲酰胺溶液中，与硝酸银在二甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯为溶剂，30～120℃避光反应最终制得化合物Ⅰ。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中滴加无机酸、有机酸制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH=2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH=3，制成硫酸盐，等等。

此类化合物对于治疗人类恶性肿瘤是有效的。尽管本发明的化合物可以不经任何配制直接给药，但所述的各种化合物优选以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径（如静脉、肌肉给药）及口服给药。